[发明专利]持续释放离子结合物

说明书

技术领域

本发明涉及持续释放药物传递系统，特别涉及制备持续释放离子结合物的微粒。

背景技术

人们已研制出了可生物降解聚合药物传递制剂并将其应用于控制药物的体内释放，参见美国专利3,773,919和4,767,628。这类可生物降解聚合制剂被设计成包含在药物中，当可生物降解聚合物解聚时，通过聚合物基质或涂层慢慢地扩散。

国际申请WO 94/15587描述了聚酯和药物的持续释放离子分子结合物。由于聚酯降解是释放过程中的重要步骤，所以结合物颗粒的表面积可控制结合物中药物的释放外形。由此可见，为了保证最小和可重复的表面积，结合物颗粒应当具有小的尺寸和形状，如微球。

发明公开

一方面，本发明涉及制备持续释放离子结合物微粒的方法，所述离子结合物含有含游离羧基的可生物降解聚合物(由单体制得的聚酯或其共聚物，单体如乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亚甲基碳酸酯或对二噁烷酮；单体可为旋光异构体或外消旋物)和含游离氨基的药物(例如肽药物，如抑生长素或LHRH)，它们彼此离子结合。该方法包括步骤：(1)得到溶解有结合物的第一溶液；(2)混合第一溶液(以小液滴加入，如通过雾化喷嘴加入，该喷嘴包括超声波喷嘴、气动喷嘴、旋转喷雾器或压力喷嘴)和第一液体，形成第一分散液，其中第一液体与第一溶液相混溶，结合物在第一液体中不溶解，从第一分散液中沉淀出来；以及(3)从第一分散液中分离出结合物。

在一个实施方案中，药物溶于第一液体，所述第一液体可为醇(如乙醇或异丙醇)、己烷或水或其混合物。当使用醇作为第一液体时，使用时的温度可维持在大约0℃至-30℃。当使用异丙醇时，温度可维持在大约0℃至-70℃，例如通过加入干冰冷却。

可含有丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或甘醇二甲醚或其混合物的第一溶液可通过下述方法获得：(1)将可生物降解聚合物溶解在第二液体(如丙酮、四氢呋喃、甘油栓、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、甲酸乙酯或甘醇二甲醚或其混合物)中，得到第二溶液；(2)将药物溶解在第三液体(如水或丙酮或其混合物)中，得到第三溶液，其中第三液体与第一液体和第二液体混溶；以及(3)将第二溶液与第三溶液混合，得到第一溶液，其中混合可使得药物与可生物降解聚合物离子结合，在第一溶液中得到结合物。第一溶液可含有高达40％重量的结合物(如25至35％重量的结合物)。在一个实施例中，可在将第二溶液与第三溶液混合之前加入碱，如NaOH或KOH。利用碱中和可生物降解聚合物的羧基，可生成离子结合物。

另外，第一溶液也可通过下述方法获得：将可生物降解聚合物和药物溶解在第二液体(如丙酮或丙酮和水的混合物)，得到第一溶液，由此在第一溶液中得到结合物。根据这种方法，可生物降解聚合物可首先溶解在第二液体中，然后向第二溶液中加入碱，接着将药物溶解在第二液体中。再者，如果需要的话，可在分离结合物之前，将第一溶液从第一分散液中部分或全部蒸发出去。处理过的结合物可方便地通过离心或过滤第一分散液而分离，分离的结合物可在真空干燥(如冷冻干燥)之前与甘露糖醇水溶液混合。分离的结合物可进一步地成形成膜状或条状。分离的结合物也可球化成如这里所描述的平均直径为5至200μm的微球。“球化”是指将微粒加工成接近球状。

另一方面，本发明涉及球化上文描述的持续释放离子结合物的方法。该方法包括步骤：(1)将结合物与第一液体(例如油，如硅油、矿物油、芝麻油或植物油)混合，得到第一分散液，其中结合物具有微粒形状且不溶于第一液体；(2)将第一分散液加热至大于结合物Tg或Tm的温度；(3)将第一分散液冷却至结合物的Tg或Tm温度之下；(4)将第一分散液与第二液体(如己烷、庚烷、肉桂酸异丙酯或醇类，如乙醇或异丙醇)混合，得到第二分散液，其中第二液体与第一液体混溶，结合物不溶于第二液体；以及(5)将结合物从第二分散液中分离出来。在与第一液体混合之前，结合物可具有平均直径为5μm至200μm的微胶囊形状，在加热帮助颗粒分离的同时，剧烈搅拌所形成的第一分散液。结合物一旦已被分离，可将其浸渍在第二液体中，然后进行真空干燥。结合物可在真空干燥之前任意地与甘露糖醇水溶液混合。