[发明专利]治疗血栓形成疾病的吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的甲酰胺衍生物

说明书

本发明背景

血小板集聚组成由血管损伤诱导的最初止血应答以阻止流血，然而，这个正常止血过程的病理延伸能够导致血栓的形成，最终，血小板集聚的通常途径是纤维蛋白原结合到激活即暴露的血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)上，因此，纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的干扰剂抑制血小板集聚。所以，这些干扰剂用于治疗血小板介导的血栓形成疾病，如动脉和静脉的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、伴随溶血栓疗法和血管成形术的再闭合、炎症和各种血管闭合疾病。色质(如ADP、胶原和凝血酶)将激活功能区暴露于纤维蛋白原的两个不同肽区域(α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV，γ400-411)而激活纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)。因为这些肽片段本身已显示抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的作用，所以这些片段的模拟物也将用作拮抗剂。事实上，本发明之前，基于RGD拮抗剂的效力已经揭示了其抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上并抑制血小板集聚的作用，例如，RO438857(L.Alig，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1992，35，4393)对在体外由凝血酶引起的血小板集聚具有0.094μM的IC₅₀值。一些这样的拮抗剂也已显示体内抗血栓形成剂的效力，并且有时用在协同纤维蛋白溶解疗法中，例如，t-PA或链激酶(J.A.Zablocki，Current Pharmaceutical Design 1995，1，533)。正如下文描述的药物研究结果所示，本发明化合物显示阻断纤维蛋白原结合到独立的GPIIb/IIIa(IC₅₀为0.0002-1.39μM)上的能力，在各种血小板色质存在下抑制体外血小板集聚(0.019-65.0μM，与凝血酶比较)，并在动物模型中进一步抑制体内血小板集聚。此外，正如这些抑制剂的前辈已经显示的那样，它们在动物血栓形成模型中显示了效力(“作为抗血栓形成的化合物3-哌啶甲酸衍生物”1994.3.16申请、申请系列号为08/213772)。本发明化合物通过对血小板集聚预防能力的功效显示了抗血栓形成剂的效力，此外，因为本发明化合物抑制整联蛋白-介导的细胞-细胞或细胞-母体的黏附，所以它们也可以用于对抗炎症、骨再吸作用、肿瘤细胞转移病变等等(D.Cox.Drug News&Perspectives 1995，8，197)。

发明公开

本发明旨在下列通式(I)表示的化合物：其中：A、X、M、R₅、R₁₀和n如下文所定义，这些血小板集聚抑制剂用于治疗血小板介导的血栓形成的疾病如动脉和静脉的血栓形成、急性心肌梗塞、伴随溶血栓疗法和血管成形术的再闭合、炎症、不稳定性心绞痛和各种血管闭合疾病，这些化合物也作为抗血栓形成剂用于协同纤维蛋白溶解疗法中(如t-PA或链激酶)，含有所述化合物的药物组合物也是本发明的一部分。发明详述

本发明特别旨在下式(I)化合物或其对映体或其药用盐：其中M是(CH₂)m或哌啶-1-基；

A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR²或中的任何基团，其中，R₉选自H、烷基、CH(NH)、CMe(NH)或酰基中的任何基团，优选R₉是氢；

R₁₀是H或C(O)N(R¹)YZ

R¹选自H或环烷基；

R²选自H、烷基或酰基中的任何基团，优选R²是氢；