[发明专利]苯并呋喃基衍生物及其应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ的苯并呋喃基衍生物其中R¹-R⁴表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、苄氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫烷基、低级烷基硫烷基低级烷基，或者R¹和R²一起表示基团-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-O-以及R⁵表示氢或羟基，及其药物上可接受的盐。

这些化合物中的一些在EP0352832中被描述成用作支气管肺的活性物质，尤其用于治疗哮喘。此外，已知未取代的偕胺肟是抗抑郁剂(Khim.Farm.Zhurnal,vol.18,No.11,PP.1309-1313,1984)。还有，某些2-苯并呋喃基偕胺肟衍生物的止痛、抑炎和致溃疡性能被描述于欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem3,No.6,1982,PP.577-581。

意外地发现了式Ⅰ的化合物对5-羟色胺受体，主要对5-HT_2C和5-HT_2A受体具有强亲和性，因此适合于治疗中枢神经系统的疾病或障碍。

本发明的目的在于：式Ⅰ的化合物及其药物上可应用的盐在控制或预防中枢神经系统的疾病或障碍如偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜(酒精、尼古丁、苯并二氮、可卡因等)和因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍方面的应用，并涉及上述化合物在分别生产相应药剂方面的应用。

本发明的进一步目的在于：式Ⅰ的化合物及其盐的新型化合物，它们作为治疗上活性物质的应用，该新型化合物和盐的制备以及基于它们的药剂，这类药剂的生产。

用于本文中的术语“低级烷基”指直链或支链的饱和烃残基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，直到多达7个碳原子。术语“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上述定义意义中的烷基残基。

“卤素”可指氟、氯、溴或碘。

本文中的“芳基”指苯基等。

术语“药物上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

本发明的式Ⅰ化合物与选择的5-羟色胺受体的结合是在体外用标准方法测定的。由此发现式ⅠA的脒

其中R¹-R⁴具有前述意义，表现良好的体外活性，而式ⅠB的偕胺肟

其中R¹-R⁴具有前述定义，只具有体内活性。作为前体药物，偕胺肟对5-HT_2C受体没有亲和性。然而，它们在体内被转化为相应的式ⅠA的脒。

不过，新的且属于本发明范围内的、特别优选的式ⅠA的脒类的化合物如下：

5,6-二氟苯并呋喃-2-甲脒；

4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒；

7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒；

7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒；

5-氟苯并呋喃-2-甲脒；

6-氟苯并呋喃-2-甲脒；

7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲脒；

6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒；

4-氟苯并呋喃-2-甲脒；

4,6-二氟苯并呋喃-2-甲脒；

4-氟-6-丙基-苯并呋喃-2-甲脒；和

7-溴-4-氟-苯并呋喃-2-甲脒；

并且式ⅠB的偕胺肟类的化合物如下：

5,6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟；

7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟；

5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟；

6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟；

7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲胺肟；和

4-氟苯并呋喃-2-甲胺肟。

此外，本来已知的下列化合物特别适合于上述应用：

苯并呋喃-2-甲脒和

苯并呋喃-2-甲胺肟。