[发明专利]提高体外受精后的植入率

说明书

发明背景

本发明涉及一种提高体外受精(IVF)后的植入率的方法，该方法用于治疗妇女不育症，用于治疗和预防妇女早期妊娠失败，该方法使用一种氧化氮合成酶底物(L-精氨酸)、一种氧化氮原料物质或两者都用，单独或与黄体酮和/或雌激素结合使用。本发明还涉及新的节育方法，该方法是以抑制子宫内膜的接受能力、防止植入和用NOS抑制剂诱发月经为基础的，NOS抑制剂优选iNOS抑制剂，并结合使用黄体酮拮抗剂和/或黄体酮合成酶抑制剂。

人类体外受精是非常不成功的。在美国，每个IVF治疗周期的总出生率约为14％(国际医学辅助生殖技术研究会(SART)，美国生育学会(1992)，《生育与不育》5:15)，在英国，这个数字为12.5％(《人类受精与胚胎学权威年报》，伦敦1992)。

当同时转移一个以上的胚胎时，成功率会更高一些。不过，多个胚胎的同时转移提高了多胎妊娠的发生率和流产与早产的可能性。IVF后妊娠率低的原因尚不完全为人所知。胚胎与子宫环境的质量影响着成功率。一般来说，处于生育周期的妇女自发的早期流产率较高。自然怀孕后，多达50-60％可能性的早期妊娠是失败的(Winston ML,Handyside AH(1993)，“人类体外受精所面临的新的挑战”，《科学》260:932-935)。这可归因于胚胎转移时的孕体异常和发生在胚胎与子宫内膜之间的不同步。

既然IVF后胚胎转移的成功率降低而授精后的时间增加，因此大多数妊娠失败都可归因于孕体异常或培养条件不适(Winston ML,Handyside AH(1993)，“人类体外受精所面临的新的挑战”，《科学》260:932-935)。

为了克服培养介质中可能存在的不足，已经在具有完整输卵管的妇女体内直接将卵母细胞或受精卵转移至输卵管(配子的输卵管内转移-GIFT或受精卵的输卵管内转移-ZIFT)。不过，这些努力仅仅稍微提高了IVF后的生育力和出生率(Edwards RG(1995)，“人类植入法过程中提高子宫接受能力的临床方法”，《人类繁殖》10增刊3:60-67)。

子宫环境对IVF后生育率的作用同样重要。已充分证实，胚胎转移后妊娠成功的确定既需要健康的胚泡，也需要具有接受能力的子宫。转移至一个易感性不足的子宫中的胚胎是不可能植入的。在所有哺乳动物中，子宫内膜仅在排卵后的特定时间阶段对植入具有接受能力。该黄体期被称为“植入窗”。就妇女而言，仅在组织学上定义的28天周期中的第15-20天之间、也就是在黄体酮水平最高的阶段，植入才能成功(Navot D,Scott RT,Droesch KD,Veeck LL,Hung Ching Liu,Rosenvaks Z(1991)，“胚胎转移的窗口与人类体外受孕的效率”，《生育与不育》55:114-118)。植入所需的最佳条件确定为正常周期的第20-22天，即LH波动后7天(Bergh PA,Navot D(1992)，“胚胎发育与子宫内膜成熟对植入时机的影响”，《生育与不育》58:537-542)。

子宫内膜具有足够的黄体酮易感性对成功的植入来说是必要的，因此在黄体期用一种抗孕酮处理将会完全防止植入(Chwalisz K,Stckemann K,Fuhrmann U,Fritzemeier KH,Einspanier A,GarfieldRE(1995)，“妊娠子宫中抗孕酮的作用机制”，Henderson D,PhilibertD,Roy AK,Teutsch G(eds)，“类固醇受体和抗激素”，《纽约科学会年鉴》761:202-224)。在生育周期中，黄体酮调节受精卵通过输卵管的转运，诱发植入子宫内膜所需的分泌改变。哺乳动物中，植入是精确计时的事件。所分泌的子宫内膜蛋白质(Beier HM,Elger W,Hegele-Hartung C,Mootz U,Beier-Hellwig K(1992)，“人类植入法中黄体、子宫内膜和胚泡的分化研究”，《生育与繁殖杂志》92:511-523)，可能还有其他细胞内及细胞表面的蛋白质，如子宫内膜上皮细胞受黄体酮刺激而产生的整联蛋白、细胞因子和生长因子，是实施植入法所必需的(Edwards RG(1995)，“人类植入法的生理与分子面面观”，《人类繁殖》10增刊2:1-14)。