[发明专利]晶体(－)－3R,4R－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]－苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐

说明书

发明领域

本发明涉及到晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐，这里称为Levormeloxifene富马酸盐、其制备方法和作为治疗试剂的用途。

发明背景：

美国专利US No.5,280,040和US No.5,464,862公开了一类3,4-二芳基苯并二氢吡喃和它们的盐类，这些化合物可用于减少骨损失(bone loss)。美国专利US No.5,453,442描述了通过服用下面式(Ⅰ)所示的化合物来降低血清中胆固醇和抑制人体平滑肌细胞增生以及抑制妇女子宫平滑肌瘤和子宫内膜炎的方法。

美国专利US No.3,822,287和药物化学杂志(J.Med.Chem.)19卷，276页(1976年),Suprabhat Ray等描述了3,4-反式-二芳基苯并二氢吡喃类化合物的制备方法，其内容在此引入作为参考。美国专利US No.4,447,622(在此引入作为参考)描述了将(+/-)-3,4-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃拆分成光学对映体。实施例1描述了式(1)所示的左旋异构体的制备方法。(本说明书中，式(Ⅰ)所示的化合物被称为levormeloxifene)

在美国专利US.No.4,447,622的实施例2中得到Levormeloxifene的游离碱和其盐酸盐。

但是，这种游离碱在水中溶解度很低，盐酸盐具有某些在药物上不好的性质。这种盐酸盐是吸湿性的，是严重可溶于水的并形成一种固溶胶的悬浮液。

对于商品化使用，重要是要有一种生理上可接受的盐，这种盐应具有良好的稳定性、非吸湿性、生物药效率，便于处理并且有可重现的晶形。

本发明的概述

一方面，本发明提供了晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐以及可有可无的可药用的载体或者稀释剂。

又一方面，本发明提供了一种制备(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法，它包括将富马酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃溶于一共同溶剂中，和从溶液中结晶析出得到所要的盐。

再一方面，本发明提供了一种利用本发明的化合物来防止或减少骨损失的方法。本发明详述

已经发现晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐具有上述的所需的性质。与其盐酸盐是易吸湿性的相反，这种富马酸氢盐是非吸湿性的。而且这种富马酸氢盐具有很好的稳定性、良好的生物药效率、便于处理并具有可重现的晶形。

相应地，本发明提供了作为新型物质的尤其是药物上可接受的形式的晶体Levormeloxifene富马酸盐。

本发明还提出了制备(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法，这种方法包括将富马酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃溶于一共同溶剂中，和从溶液中结晶出所要的盐。

共同溶剂的例子包括(但不限于此)有机溶剂，尤其是低级脂肪醇如：乙醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇和如异丁基甲基酮和四氢呋喃的溶剂。优选溶剂是乙醇。组分混和合物通常是在温度为40°～60℃条件下进行的，然后冷却到5℃并且过滤收集结晶。

本发明还提供了一种药物组合物，它包含(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐以及可有可无的可药用的载体或稀释剂。