[发明专利]哮喘和气管疾病的治疗

说明书

本发明涉及治疗慢性和急性气管炎症包括哮喘病的方法。本发明还涉及用于上述治疗中的甾体或甾体类似物，以及包含这些化合物作为活性成分的药物组合物。在优选实施方案中，活性成分抑制气管壁中的炎症以及平滑肌细胞的增殖。它还可具有至少一种选自抗血管生成、抗氧化和破坏微管形成中的其他活性。发明背景

在治疗哮喘中目前有两类截然不同的药物。使用支气管舒张剂可提供对症缓解，所述支气管舒张剂包括β₂-肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(salbutamol)和沙美特罗(salmeterol)。其他具有支气管舒张剂性质的药物包括毒覃碱受体拮抗剂、异丙托溴铵、和磷酸二酯酶抑制剂如茶碱(theophylline)。

第二类药物是预防性的，包括糖皮质激素如氯地米松二丙酸盐。也可使用色甘酸二钠和萘多罗米(nedocromil)钠，但是这些药物比糖皮质激素的效用低。

然而，以上药物中没有一个可以完全反转气管的高应答性或者防止所有病人的哮喘灾害性致命和致死期。这些病症普遍存在而且有时是致死原因的事实说明以上药物的作用并不是最佳的。

现在认为哮喘是一种慢性气管炎症疾病，其特征是嗜曙红性支气管炎(Frigas等人，1991)。与其他慢性炎症疾病一样，哮喘中的炎症也诱发组织改变，这已被记载于气管的尸体解剖研究(Dunnill等人，1969)中以及活供体的支气管活体解剖(Brewster等人，1990；Bai和Pare,1995)中。该组织改变包括：上皮脱落；嗜曙红细胞明显过滤至粘膜中；肥大细胞和淋巴细胞的活化；粘液腺的增大；外伤型胶原立即沉降至上皮的真基膜以下并存在与粘膜中；以及肌成纤细胞(myofibroblast)数量的增加。另外，在哮喘气管中血管的体积和数量也增加，这表明该组织改变中还伴随着血管生成(Kuwano等人，1993)。气管壁的总体积随着气管平滑肌体积的增加也增加(Kuwano等人，1993)，这是肥大性和增生性应答的结果(Ebina等人，1993)。

气管高应答性(AHR)是哮喘患者对各种刺激产生过度的支气管缩肌应答。气管壁增厚是AHR发展的中心这一概念在最近10年已被接受。气管增厚已用放大平滑肌缩短之后果的数学模型研究来表现，即计算一定量的平滑肌缩短以与健康受试者相比在哮喘病患者中产生更大的气管阻力(例如40％缩短在健康受试者中产生15倍的增加，但在哮喘患者中产生290倍的增加)(James等人，1989)。气管壁面积增加50-250％，在更大的气管中可观察到更多的增加(James等人，1989)。肌肉体积增加2-3倍，而且其增加的幅度与哮喘的严重程度有关(Kuwano等人，1993)。变化的本质尚未进行广泛的研究，但其包括增生和肥大(Ebina等人，1993)。过敏性哮喘患者中延长对过敏原的回避，证明气管中的应答性降低至在健康受试者中所观察到的水平，而且伴随着症状的缓解(Platts-Mills等人，1987)。以上这些研究与哮喘气管中结构的改变也是可逆的这一概念是相一致的。

哮喘气管中此等长期变化为治疗性介入提供了新目标(Stewart等人，1993)。因此，主要的兴趣集中在鉴别出该气管壁组织变化应答的机理以及现存的抗哮喘药物对这些过程的影响。许多因子已被确认为各种来源包括人的经培养的平滑肌的有丝分裂因子(参考Stewart等人，1995a)。正如所希望的，属于生长因子族的刺激，包括基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF_BB)和表皮生长因子(EGF)，是最有效的增殖剂(Hirst等人，1992；Stewart等人，1995a)。凝血酶也是有效的生长因子(Tomlinson等人，1994)，其中如内皮素-1和血栓烷A₂模拟物、U46619的支气管收缩剂，其活性较弱，而且一些其他收缩剂如组胺和神经激肽是完全无活性的(Stewart等人，1995a)。