[发明专利]有机磷化合物

说明书

本发明涉及通过透化细胞膜使药物和营养素生物利用度改善的有机磷化合物。更具体地说所述化合物可以类似溶血磷脂(nanoencapsulation)和磷脂的方式用作动物饲料添加剂以提高营养素摄取、改善水产物的色素吸收并用于供体内药物释放的药物超微包封。在David Garnett和Robin Jones发表的《基因工程师和生物工艺学家》(The Genetic Engineer and Biotechnologist),13卷，第2期，1993和国际申请WO94/22324中提出该生物利用度改善的一种机理。

上述类型的化合物通过将天然化合物提纯而得到，因此基本不纯。所以当与磷脂相比时，需要高纯度化合物(例如可从化学合成得到)，以提高化合物的热稳定性和抗酶作用性。

本发明所述有机磷化合物为磷脂，该磷脂优选通过长链烷基酰氯与优选含有活性羟基或氨基的有机膦酸衍生物反应而制得。

本发明一方面提供具有下式的有机膦酸化合物：其中，

n=0或1

R₃=含有＞10个碳原子的烷基

R₄=H或CH₃

优选R₄是甲基。

烷基酰氯具有10个或更多碳原子、并优选不超过约20个碳原子的链长，特别合适的为十六烷酸和十二烷酸的酰氯。

尤其合适的膦酸衍生物是乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(Etidronic acid)与1和2氨基-乙基膦酸。

因此，另一方面本发明提供了一种适合用作动物饲料添加剂、改善水产物色素吸收以及用于供体内药物释放的超微包封药物的本发明所述的有机磷化合物的制备方法，它包括将长链脂肪酸的酰氯与含有活泼氨基或羟基的烷基膦酸衍生物在非水介质(优选氯仿)中和低温下进行反应、用冷水洗涤并随后进行干燥。

优选反应温度保持在低于5℃并更优选3-5℃。

同时优选反应物按化学计量比使用。

本发明还提供了上述用作动物饲料添加剂、改善水产物的色素吸收或用于供体内药物释放的药物超微包封的有机磷酸。

本发明的又一方面是提供能够用作动物饲料添加剂并通过乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸在非水介质中及低于5℃的温度下与十六烷酰氯反应制得的本发明有机磷化合物。

本发明的另一方面是提供一种适用于体内药物释放的药物超微包封的本发明有机膦酸衍生物的生产方法，该方法是将1或2-氨基乙基膦酸和十六烷基酰氯在非水介质中和低于5℃的温度下进行反应。

下列实施例说明但不限制本发明。

                       实施例1乙烷-1-十六烷酰基-1,1-二膦酸的制备

从装有搅拌器的5L三口玻璃反应瓶的一口加入206g Etidonic酸(乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸)于1L氯仿中的溶液，并使该溶液冷却至3-5℃。将温度保持在3-5℃的同时，在剧烈搅拌下从反应瓶的另一口加入275g十六烷酰氯。将反应放出的盐酸经第三口导出并使其通过氢氧化钠涤气器。全部十六烷酰氯加毕后，继续搅拌60分钟。反应完毕时将反应瓶中的内容物倾入冷水中，分离除去氯仿和未反应的以十六烷羧酸(一种蜡)形式存在的十六烷酰氯。进一步用冷水洗涤所得产物以去除痕量的未反应的Etidonic酸。产物经反复洗涤后过滤并在真空下干燥。

产物的收率为理论值的90％。

产物在约70℃下可溶于水并得到pH为10.5的溶液，同时通过附图1所示的近红外(NIR)光谱(用NIR系统系列5000分光计测得)定性。可确信产物具有如下结构：乙烷-1-十六烷酰基-1,1-二膦酸对于鱼类色素摄取的影响将在下面实施例9中描述。

                   实施例2

用125g2-氨基-乙基膦酸来替代Etidonic酸重复实施例1所述方法。

产物收率为理论值的90％。产物在60℃下溶解在水中从而得到pH为3.33的溶液。

产物具有如附图2所示的NIR光谱并被肯定具有如下结构：

                    实施例3

以1-氨基乙基膦酸代替2-氨基乙基膦酸重复实施例2。产物收率为60％并且具有如附图3所示的NIR光谱。产物在60℃下溶解在水中得到pH为3.76的溶液并确信具有如下所示结构：

                    实施例4

以219g十二烷酰氯代替十六烷酰氯重复实施例1。