[发明专利]用于治疗变态反应疾病的基于肽的免疫治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种多表位肽，该肽可用于对变态反应疾病的基于肽的免疫治疗方法。

背景技术

将变态反应疾病定义为Ⅰ型超敏感(IgE抗体传导的Ⅰ型免疫应答)引起的功能性紊乱或一种由该紊乱诱导的疾病。症状包括花粉病、支气管哮喘、过敏性鼻炎、变应性皮炎、过敏性休克。花粉病是代表性的变态反应疾病。在日本，约10％的人患有雪松花粉过敏，而且患者的人数还在增加。在美国，5到15％的人患有短豚草花粉过敏。花粉过敏在社会和经济上都是严重的问题，因为患者很多并且他们承受着不能忍受的症状如眼睛发痒，流涕，打喷嚏，鼻塞。而且，一旦患者得了花粉病，该病每年都要发生。因此，已有人认真地探索了花粉病的有效治疗方法。

为了理解和治疗过敏病病，重要的是理解Ⅰ型过敏应答是怎样发展而成的。目前的研究重点在阐明变应原特异性的免疫应答中的起始反应，特别是调节T-细胞介导的过敏反应的机制。引发对外源抗原的免疫应答包括在免疫系统中的依赖于抗原呈递细胞的变态反应原。抗原呈递细胞(即B细胞，巨噬细胞，和树突状细胞)接受进入，将它们断裂成抗原肽(T细胞表位肽)，把该片段放入含有主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子(人的Ⅱ类HLA)的α和β链的袋中，把片段暴露于细胞表面，从而把外源抗原呈递给特异于抗原特异性的CD 4阳性辅助T细胞(Th细胞)。一个HLAⅡ类分子由DR,DQ和DP分子组成。HLA-DRA基因编码DR分子的α(链，HLA-DRB1,-DRB3,DRB4或-DRB5基因编码其β链。HLA-DQA1基因编码DQ分子的α链，HLA-DQB1基因编码其β链。HLA-DPA1基因编码DP分子的α链，HLA-DPB1基因编码其β链。除了HLA-DRA，每个基因都含有许多等位基因。抗原肽所放置的袋是高度多态性的，而且相互的结构有轻微的区别。正因为如此，与袋结合并呈递给T细胞的抗原肽的种类限于那种结构。

一旦Th细胞通过T细胞受体(TCR)接受HLAⅡ类限制性抗原信息，它们被激活后可分泌各种细胞因子，由此它们发生自身增殖。同时，Th细胞诱导B细胞分化成等浆细胞以诱导抗体的产生。根据产生细胞因子的方式的差别，将抗原刺激激活的Th细胞分类成能产生干扰素2(IL-2)，干扰素γ(IFN-γ)和淋巴毒素(TNF-β)的Th1细胞；能产生IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和IL-13的Th2细胞；和能产生两种细胞因子的Th0细胞。IL-4和IL-13促进引起变态反应的IgE抗体的产生，但受到IFN-γ的抑制。那就是，Th1细胞抑制IgE的产生，而Th2细胞促进IgE的产生。换句话说，即变态反应的致敏作用取决于在接触抗原是Th1细胞还是Th2细胞发生作用。通常我们知道Th2细胞优先在具有变态反应的患者中起作用。变态反应原特异性的IgE抗体附着于外周的嗜碱性细胞和组织肥大细胞。随后的变态反应原的接触导致IgE抗体通过变态反应原交叉连接到嗜碱细胞或肥大细胞上。这释放炎症淋巴因子包括组胺，前列腺素，白细胞三烯，从而引起直接变态反应。对这些炎症淋巴因子进行应答，淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性细胞，和嗜酸性细胞将聚集于组织的炎症区并导致淋巴因子的释放，引起包括紊乱和后期反应的各种反应。

一个通过抗原特异性的抑制IgE抗体产生的治疗某种变态反应的方法是利用变态反应原蛋白分子的致敏作用治疗方法。致敏作用治疗方法可以提供化学治疗不能提供的长期效果，所以，它是唯一的接近于有效治疗的治疗方法。但是，致敏作用治疗方法并不常被作为治疗变态反应的一般方法，这可能是因为它的机制和可能的副作用(如局部肿胀或过敏性休克)仍然未知。