[发明专利]用于治疗与AISD病毒(HIV－1)感染有关的痴呆的苯甲酰胺

说明书

本发明涉及与AISD病毒(HIV-1)感染有关的痴呆症的治疗。特别涉及预防或治疗该症状的组合物及方法。

背景信息分成两部分。第一部分提供了本发明治疗的病症信息，亦即与AIDS病毒感染有关的痴呆症。第二部分提供苯甲酰胺及其用作药物，苯甲酰胺在于本发明方法及组合物中作为活性剂。

HIV痴呆症(AIDS痴呆复合症)

后天免疫缺乏症候群(AIDS)于疾病末期经常伴随有神经并发症。约有三分之一成人及半数儿童AIDS病人最终出现此种并发症。神经病症包括认知、运动及行为功能异常的复合症状态，合称为“AIDS痴呆复合症”(ADC)或更适当称为“HIV-相关痴呆症”或“HIV痴呆症”。多达50％病童出现神经缺陷作为发育延迟的标志。HIV感染相关神经疾病包含骨髓病变，周边神经病变，及肌肉病变、HIV感染伴随的CNS神经病理改变包括髓鞘质苍白，星形细胞增加，神经元损失及树状突树状分支损失，以及神经突触前区减少。造成的神经功能失调会妨碍日常工作，工作生产力，严重病症甚至需要昂贵的营养照顾。虽然智力早期损失不视为痴呆完全爆发，但反应出HIV-1相关的神经元损害。HIV痴呆并无有效治疗方法。此处所述药物可减少神经元损害，防止神经元损害的进行，因此延长患者的工作能力，因而节省大量社会成本。

单单在美国HIV患者就超过100万人，其中约有三分之一患有AIDS。如此，抗HIV痴呆治疗处理的潜在目标族群目前大于每年100,000位病人，而由预防性HIV痴呆处理所能明确获益的目标族群约为数十倍。预期需要HIV痴呆治疗的患者希望更有效的治疗，以使AIDS病人寿命延长。

目前并没有AIDS的真正治愈方法，没有有效治疗可由患者体内完全清除病毒，故目前不可能有任何HIV痴呆的完全有效治疗方法。齐多夫定(AZT)广泛用于治疗感染。虽然目前对此种治疗的长期疗效有怀疑，原因为病毒的突变频率高，但无疑地AZT可短时间内有效治疗HIV痴呆。HIV痴呆的相关神经症状可使用一些药物治疗。例如HIV痴呆相关的精神病可使用氟哌丁苯及硫利达嗪治疗。吗茚酮曾经用于治疗HIV痴呆病人的精神病及谵妄。哌醋甲酯曾经用于治疗HIV痴呆引起的抑郁。电脉冲治疗曾经用于HIV诱发的昏迷。所有这些治疗皆用来改善HIV痴呆症状。但都无法治疗HIV痴呆本身。

HIV的包封膜糖蛋白gP120与HIV痴呆的病因有关。此种蛋白质由感染细胞大量产生，发现于培养中于极低浓度对神经元具有神经毒性，损伤学习能力，诱生细胞激素及减少脑葡萄糖的利用率。hill et al.(Hill,J.M.,Merivis,R.R.,Avidor,R.,Moody,T.W.and Brenneman,D.E.(1993)脑研究.,63:222-233)显示新生大鼠服用gP120可引起脑部形态伤害以及延迟复合运动行为的发展。

目前无批准的治疗方法。使用钙通道拮抗剂及NMDA拮抗剂曾由Lipton提出作为可能的治疗。市面上目前有多种钙通道拮抗剂，例如尼莫地平，但NMDA拮抗剂仍在许多许多公司临床研究当中，主要是用于急性中风，或长期用于癫痫及巴金森氏病。金刚烷胺于市面上作为抗病毒剂，已知具有NMDA拮抗剂性质。金刚烷胺的近亲美金刚烷胺于欧洲已经上市，由Lipton提议作为HIV痴呆的可能治疗方法。另一种已在试验的药剂是硝化甘油。一些情况下，硝化甘油产生的NO可保护神经元不会被NMDA受体过度刺激结果导致钙及肤胺酸盐的刺激性毒性。然而，硝化甘油具有心血管作用且药动学极度不规则，因而此种方法成问题。

发明人与Robert Floyb一起从事本发明的相关研究时发现，一些硝酮化合物(nitrone compounds)具有抗HIV痴呆的活性。此不同发明含在于同时提出申请的另一个专利申请中。

苯甲酰胺类用做药物

本发明使用一苯甲酰胺类似物作为活性剂来治疗HIV痴呆。同属发明人拥有的美国专利案5,472,777记载了一些苯甲酰胺及其用于治疗神经疾病。同属发明人拥有的专利合作条约申请PCT/US96/04538记载了此处使用的化合物及用于病症但未特别包含HIV痴呆的药物组成物。

参者文献

其他相关的参考文献包括：

Lipton,SA,Gendelman,HE(1995)Dementia associatcd with theacquired immunodeficiency syndrome，新英格兰医药杂志，332(14):934-940.