[发明专利]不对称合成R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的新方法

说明书

                     发明领域

本发明涉及R-α-丙基-胡椒基胺及其类似物的制备方法，这类化合物是制备弹性蛋白酶抑制剂的有用中间体，并且本发明还涉及可用于制备R-α-丙基-胡椒基胺的中间体。

                     发明背景

下式所示的[S-(R^*,S^*]N-{1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺(EI)：

是一种具有口服活性的非毒性选择性弹性蛋白酶抑制剂，广泛用于治疗胰囊性纤维变性。因此，需要大量(EI)来支持药物开发研究。

类似(EI)化合物的合成路线已有记载，例如参见EP 0,481,671。该文献提出，(EI)可以通过用R-α-丙基-胡椒基经羰基连接基连接(EI)的取代环内酰胺部分形成。因此，如果已知一条有效的工业化规模生产路线，手性胺R-α-丙基-胡椒基胺在此方法中就变为重要中间体。

Humphrey等在5,149,838号美国专利中详述了由5-溴苯并[β]呋喃形成(R)-1-(苯并[B]呋喃-5-基)-1-氨基丁烷的方法。所述方法的最后一步涉及在Mitsonobu条件下转化(S)-1-(苯并[β]呋喃-5-基)-1-丁醇形成(R)-1-(苯并[β]呋喃-5-基)-1-氨基丁烷。遗憾的是，当将Mitsunobu法应用于合成R-或S-α-丙基-胡椒基胺(即用于制备象EI之类化合物的中间体)时，副反应和立体化学的丧失成为主要问题。

Bringmann等在DE 3,819,438中描述了通过下述反应形成手性胺的方法：使取代芳基酮与手性甲基苄胺反应，在1-200bar和20-60℃下利用Ra-Ni氢化所产生的亚胺，然后通过在1-200bar和20-50℃下，在Pd/C存在下氢化除去苯乙基基团。Bringmann等在四面体通讯(Tetr.Lett.),1989,30(3),317中报道了在Ra-Ni存在下在乙醇中于5bar氢气压下氢化还原由S-α-甲基苄胺形成的手性亚胺的反应。Bringmann等还在合成快报(Synlett)1990,253中报道了在60bar压力下借助Pd/C或NaBH₄氢化还原由S-α-甲基苄胺形成的手性亚胺的反应。另外，Bringmann等还在Leibigs Ann.Chem.1990,795中详细描述了采用氢气与钯-炭氢解N-(1-苯基乙基)-1-芳基乙胺三周，或者采用甲酸铵与钯-炭氢解上述化合物的反应。然而，本发明人业已发现，采用Bringmann等人所述的方法氢解(R)-N-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚丁基]-α-甲基苯甲胺时，要么是反应进行的非常缓慢，要么是发生R-α-丙基-胡椒基胺外消旋作用。

Eleveld等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1986,51,3635中报道了手性胺，具体为N-(甲基(邻-甲氧基)亚苄基)-α-甲基苄胺的氢化反应。采用Pd/C和3atm氢气压进行氢化能够产生大于90％de SS异构体。相比之下，相应的间-甲氧基亚胺仅能得到67％de。采用邻-甲氧基化合物得到高de值的原因在于存在邻-甲氧基基团的空间位阻。人们不难认识到，R-和S-α-丙基-胡椒基胺仅含有间-甲氧基。因此，Eleveld等人的方法不可能用于制备R-和S-α-丙基-胡椒基胺。

Ukaji等在化学通讯(Chem.Lett.)1991,173中指出，肟醚与烯丙基溴化镁反应的非对映选择性非常低。如果将肟醚分离为E和Z异构体，那么与氯化铈配合的烯丙基溴化镁则能提供50-72％de。基于这一报道，如果在R-或S-α-丙基-胡椒基胺的形成过程中使用格利雅反应作为中间步骤，则反应可能需要氯化铈。然而，氯化铈通常是禁止使用的，而且50-72％de也过低。

Wu等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1991,56,1340中报道了将格利雅试剂(如甲基，乙基和丁基)非对映选择性加成到2-芳基-1,3-噁唑烷上的反应。此外，该文还指出三氯化铈可增加格利雅加成反应的非对映选择性。甲基溴化镁与对-甲氧基苯基-4-苯基-1,3-噁唑烷的加成反应能得到较高的非对映选择性，但产率却仅有45％。这样低的产率显然不适用于工业目的。