[发明专利]盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法

说明书

发明领域 

本发明涉及盐酸多奈哌齐(Donepezil)、即盐酸1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶的稳定的多晶型物及其工业制备方法，该盐酸盐公开在US-A 4,895,841或EP-A 296560的实施例4中，该多晶型物作为药物具有突出的功效。

发明背景

盐酸多奈哌齐显示有乙酰胆碱酯酶抑制剂作用，用于治疗各种老年性痴呆，特别是用于预防、治疗和改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐通常为口服给药，在给药前为销售和贮藏可能要放置一段时间。由于所治疗疾病的性质，最多还要在患者家中存放大约一个月。在贮藏期间，该药物(大批化学药品)耐热和耐湿的稳定性是非常重要的。因此需要更加稳定的盐酸多奈哌齐药物。不过已知尚无盐酸多奈哌齐的多晶型物存在。还没有找到足够稳定的盐酸多奈哌齐药物。

先有技术

US-A 4,895,841在实施例4中公开了将盐酸多奈哌齐的粗产物混合物从乙醇/异丙醚中重结晶，可得到纯净的盐酸多奈哌齐。如果有盐酸多奈哌齐的长期更稳定的结晶形式，对销售和贮藏来说更有实际意义。

发明概述

考虑到上述问题，本发明人进行了广泛研究。结果发现，能够制得盐酸多奈哌齐的新型(Ⅰ)至(Ⅳ)和(Ⅴ)的多晶型物，且具有优异的稳定性，从而确立了本发明。本发明提供了五种形式或种类的新颖的盐酸多奈哌齐多晶型物及其工业上具有优异效果的制备方法。

具体来说，本发明涉及由下列化学结构代表的五种盐酸多奈哌齐的多晶型物，该多晶型物是由粉末X射线衍射图案和溴化钾中的红外吸收光谱中出现的峰来规定的。

(X射线衍射图案的测量方法和条件)

(1)测量方法

按照下列条件，测量每100mg样品的X射线衍射图案。

(2)测量条件

    靶                    ：    Cu

    滤片                  ：    单色

    电压                  ：    40KV

    电流                  ：    20mA

    狭缝                  ：    DS 1,RS 0.15,SS 1

    扫描速度              ：    度/分

    范围                  ：    5-30

    采样步长              ：    0.02度

(红外吸收的测量方法和条件)

按照日本药局方记载的一般方法测量溴化钾中的红外吸收光谱。

(1)多晶型物(Ⅰ)

粉末X射线衍射图案中的峰为：

    衍射角度                  强度

    (2θ,°)                (I/I₀)

     9.94                     24

    10.60                     19

    12.66                     69

    13.12                     55

    13.66                     44

    13.86                     40

    14.92                     49

    15.26                     17

    16.08                     35

    16.86                     34

    17.50                     34

    17.58                     42

    18.42                     20

    19.28                     27

    19.80                     45

    19.94                     45

    21.22                    100

    22.00                     32