[发明专利]新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及化学领域，更具体地讲，本发明涉及治疗化学领域。

更准确地讲，本发明的目的是提供新的2,4-噻唑烷二酮衍生物、即5-苯氧基烷基-2,4-噻唑烷二酮类化合物，其制备方法，其作为抗糖尿病药物的用途以及在治疗胰岛素抵抗(insulin resistance)的代谢综合症中的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。

许多种用作抗糖尿病药物的2,4-噻唑烷二酮衍生物已有记载(Takeda,EP 193256,Sankyo,EP207581)。

以前记载的化合物主要是在5位被苄基取代的噻唑烷二酮类化合物，即在噻唑烷环和芳基之间为仅含一个碳原子的亚烷基链的化合物。

这些化合物的结构包括苄基芳环上取代基上的一般变化。

具有上述结构并显示出显著的降血糖和降甘油三酯活性的化合物在5位带有基团R-O-Ar-CH₂-。这些改变仅仅是在通过氧连接在苯基对位的R取代基上进行的。

上述化合物中，有些化合物除了具有药理学特性外，还具有明显的肝毒性现象(Takashi Sohda，化学药物快报(Chem.Pharm.Bull.)30(1982)3580)。

已知在非胰岛素依赖型糖尿病中，胰岛素效力的降低导致了高血糖。

胰岛素“活性”的降低一方面是由于胰岛素对葡萄糖应答时胰脏的缺陷，另一方面是由于肝脏和外周(肌肉-脂肪组织)的胰岛素抵抗。

目前的一些抗糖尿病疗法主要是刺激胰岛素分泌，而并不改善胰岛素抵抗，其主要的缺点是，在长期治疗中，由于β-胰岛细胞的耗竭而导致糖尿病的加重。

其它降血糖药如二甲双胍和具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物可以提高对胰岛素的敏感性。

这些噻唑烷二酮类化合物可以不刺激胰岛素的分泌而降低血糖，并证实在胰岛素分泌过多的胰岛素抵抗中活性更强。

本发明的化合物是新的，与其它2,4-噻唑烷二酮衍生物的不同之处在于它具有现有技术的化合物所不具备的如下性质：对胰岛素的分泌没有影响，可作用于胰岛素抵抗，没有肝脏毒性，在没有胰岛素分泌过多的糖尿病中具有活性。

本发明的目的是提供通式Ⅰ的新的5-苯氧基烷基-2,4-噻唑烷二酮类化合物：其中A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基；D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三环芳族结构；X表示芳族结构上的取代基，选自氢；含有1-6个碳原子的烷基；含有1-6个碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；定义为芳族环状结构的芳基，它含有一个或两个在环中任选地含有一个或两个杂原子的环，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基和芳基如上所定义、并且任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰氨基；酰基氨基；三氟甲氧基；n是1-3的整数；条件是，如果A表示丁基，则不能表示4-氯苯基。

上文中，在芳基D中，可以提到的纯碳结构是苯基、α-萘基、β-萘基或芴基。在杂环芳基中，可以提到的是吡啶基、喹啉基或咔唑基。

就本发明而言，烷基是指含有1-6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基等；烷氧基是指含有1-6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基等；卤素是指氟、氯、溴或碘。

亚烷基链A是含有2-16个碳原子的直链或支链的烃链，所述烃链是饱和的或含有一个或多个双键(ethylene bond)，并可任选地被羟基或苯基所取代。这种链的实例是亚乙基或亚丙基。

本发明还涉及通式Ⅰ化合物的互变异构体形式、对映体、非对映体和差向异构体，以及该化合物的溶剂化物。

可以理解，噻唑烷环上的酮功能基可以烯醇化并生成单烯醇。

在噻唑烷二酮环的氮上带有酸性质子的通式Ⅰ的噻唑烷二酮衍生物可以成盐并以碱式盐的形式存在。

通式Ⅰ化合物的碱式盐的例子包括可药用盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐和相同类型的其它盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。不可药用的铵盐可用于鉴定、纯化或拆分。