[发明专利]绿卟啉在制备无须有意光照卟啉衍生物而治疗动脉硬化药物上的应用

说明书

发明的领域

本发明涉及动脉粥样硬化血管中脂肪沉积的治疗。本发明特别涉及服用绿卟啉化合物(Gp)预防或抑制动脉斑块。但不象标准的光动力学治疗方案，无须有意地光照即可达到所需的抑制作用。

相关技术的描述

动脉粥样硬化是脂肪物质(脂类)积聚在内膜或较靠内的血管中层(包围动脉腔的最内层膜)的一种动脉疾病。所造成的损害被称作动脉粥样硬化斑块。因动脉粥样硬化斑块逐渐减少通过所累及动脉的血流，从而损害远处组织或器官功能，最终出现临床症状。动脉粥样硬化及其并发症(如心肌梗塞形成、发作和周围血管疾病)在西方世界始终是发病率和死亡率的主要成因。据报告，美国每年仅冠心病总计死亡超过50万。

动脉粥样硬化的基本损害是动脉粥样化或纤维脂肪斑块，这种斑块引起动脉狭窄、血栓形成、钙化，导致肌肉无力，引起动脉瘤扩张。动脉粥样硬化斑块大致是圆形、凸出的损害，表面颜色通常是灰白色至白色，直径大约1cm。大斑块的中心可渗出黄色、粘性液体。典型的蜂窝状斑块如图3所示，其组成为：

1.纤维帽，主要由平滑肌细胞和一些白细胞和相对致密的结缔组织组成，后者包括弹性硬蛋白、胶原纤维、蛋白多糖和基底膜；

2.在帽下挨着帽的细胞区，由巨噬细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞T混合细胞组成；

3.较深部的“坏死芯”，包括细胞碎屑、细胞外脂质小滴和胆固醇结晶。

Munro et al.，″Biology of Disease；The Pathogenesis of AtherosclerosisAtherogenesis and Inflammation″，Laboratory Investigation 58：3，249-50(1988)。

如果不加阻止的话，斑块的形成可导致动脉的完全阻塞和严重的临床后果。例如，并发这种情况时，损害变成包括各种程度坏死、血栓形成和溃疡的钙化纤维斑块。随着坏死的增加和细胞碎屑的积聚，动脉壁进行性弱化，可出现内膜破裂，引起动脉瘤和出血。当斑块碎片掉入腔内时可形成动脉栓。当斑块增厚及血栓形成时逐渐阻塞动脉，引起狭窄和器官功能受损。

动脉粥样硬化的治疗一般集中于保护患者不发生动脉硬化并发症，典型地按照以下四个基本方法之一：(1)可用修复术的或天然的移植物替代患病的血管段直至全心移植；(2)可给药(如抗心律失常药、抗凝药和降血脂药)使患者带病生活；(3)在血管成形术中可用气囊导管物理性降低斑块的大小；或(4)可使用光动力学治疗，将给予光敏剂结合相继的光照来产生感光剂，从而产生细胞毒效应(Spears的美国专利No.4,512,762(1985年4月23日授权)和美国专利No.4,566,636(1986年3月25日授权)。

在光动力学治疗中，所用的感光剂能定位于恶性细胞，无论是由于天然倾向或被有意地靶向特殊类型的组织，或二者兼具。照射时，它们可以是荧光性的，从而在涉及检测靶组织的诊断方法中是有用的。然而，甚至更重要的是，在以感光剂化合物吸收的波长照射时，感光剂具有对该感光剂所定位的任何细胞或其它组织引起细胞毒效应的能力。尽管尚未确定，但有人认为这种细胞毒效应是由于照射时形成了原子氧。

在大部分光动力学治疗方案中，必须找到一种方法使辐照光到达感光剂定位的靶组织。当激活化合物所需辐照光的波长在约630nm的范围(该波长容易被血液中和其它周围组织的天然发色团吸收)时，这是特别困难的。在一种技术中，患者必须插入发光导管，该导管插进患病的动脉或其它组织，以使导管的发光部分接近动脉粥样硬化斑块。例如，可用发光气球导管通过气球的充气移动气球表面外和动脉粥样硬化斑块之间不透光的血液。或者，可将一种“液体光”注入血管树，使这种与血液或血液替代品自由混合的“液体光”输入患病的动脉(Spears，美国专利No.4,512,762)。