[发明专利]含有伊波膦酸盐的口服药物制剂

说明书

本发明涉及伊波膦酸盐(Ibandronate)及其生理可耐受盐的口服使用的药物制剂和生产该制剂的方法。

活性物质伊波膦酸(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙基-1,1-二膦酸)及其盐(伊波膦酸盐)分别属于二膦酸类化合物，具体来说，这些化合物在治疗骨疾病，特别是治疗钙代谢疾病如高钙血、骨质疏松、肿瘤骨质溶解或佩吉特疾病时特别有意义。在所述疾病的治疗中，这些活性物质必须频繁和长时间给药，所以，除了静脉使用外，应当特别致力于口服使用，因为后者对许多病人来说更易接受。

然而，一般来说，口服治疗通常因公知的二膦酸口服耐受性的问题而变得困难。二膦酸或其生理安全的盐，特别是氨基二膦酸，对胃肠道上部产生刺激作用是已知的(Fleisch H.,Bisphosphonates inBone Disease,Herbert Fleisch,Bern 1993,pp.126-131)。司样也以较低剂量(如，每次低于50mg)的给药形式摄入来使用二膦酸盐。W093/09785指出，活性物质利塞膦酸盐(〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕二膦酸盐)，例如可使消化道的上端产生糜烂和溃疡。各种参考文献都提到了活性物质帕米膦酸盐(dodwell D.等，BiochemicalEffects,Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral andIntravenous Pamidronate(APD) in the Treatment of SkeletalBreast Cancer,Br.J.Cancer 62,496(1990))和替鲁膦酸盐(RginsterJ.Y.,Efficacy and Tolerability of a New Formulation of OralTiludronate(Tablet)in the Treatment of Paget’s disease ofBone,J.Bone Miner.Res.9,615-619(1994))的胃肠不耐受性。另外，吞咽药片时可产生能动性疾病和/或摄入的药片因食管中的特定解剖情况而受到破坏也是众所周知的。这也可以产生吞咽痛或食管狭窄。通常，老年病人或由于其疾病在躺卧体位下被迫服用所需药片的病人会发生这种现象。

因此，为了解决这些问题，技术上要求可口服给药的剂型基本上都用对胃液耐受的膜包衣，这样活性物质仅仅在通过胃之后才释放，因此避免对胃和食管产生刺激作用。例如，WO95/08331描述由此制备的给药剂型可能减少口服使用阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐时的刺激作用。

由于上文所述的二膦酸盐的口服非耐受性，研究了多种这类活性物质的更耐受的给药剂型。具体来说，本文发展了用胃液耐受的包衣材料包衣的口服给药剂型。所选择的这类包衣材料保护胃肠道的上端(特别是食管或胃)不受非耐受的活性物质的刺激。这些包在固体口服给药剂型上的胃液耐受的包衣材料仅仅在约5.5的较高pH值下溶解，在酸性胃介质(pH值远低于5.5)，活性物质不会从给药剂型中释放并因此而保护胃不受活性物质刺激。由于胃中没有释放活性物质，所以同时预防由含活性物质的回流的胃中的成分引起的食管炎或食管的其它刺激作用是可能的。因此，DE59005517(EP421921)描述帕米膦酸盐的对胃液耐受的口服给药剂型适于减小胃溃疡发生的危险。而且，WO93/09785描述了利塞膦酸盐的这种给药剂型，WO95/08331描述了阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐的这种剂型。

对胃液耐受的给药剂型的潜在优点与许多缺点形成对照。因此，与pH非依赖的快速型释放剂型相比，可减小这些给药剂型的吸收，或者与常规剂型相比，吸收实质上是十分易变的，这样减小或危害治疗安全性。所以，需要这些活性物质的替代的给药剂型，以便避免对胃液耐受剂型的缺陷，然而能够产生足够的保护作用而使胃粘膜免受这些氨基二膦酸盐的侵害。

出人意料地发现，当用辅助包衣材料或膜以这样的方式，即，使其中活性物质在短时间内溶解并在胃中活性物质达到相当高的局部浓度进行包衣经口服给药的剂型时已经实现对伊波膦酸盐活性物质口服耐受性的改善。与胃液接触溶解的膜优选为pH依赖性地溶解的包衣材料。使用药学技术领域中的常规方法来包衣辅助性包衣材料。尽管该包衣材料不防止伊波膦酸盐在胃中溶解，惊奇的是甚至在使用高剂量的伊波膦酸盐的临床研究中也未观察到明显的副作用。尽管用快速释放活性物质的膜包衣给药剂型，吞服药片对食管无刺激作用并且不产生食管炎。因为卧床的病人也非常好地耐受本发明的给药剂型，这是特别有利的。