[发明专利]用(S)－奥昔布宁和(S)－去乙基奥昔布宁治疗尿失禁

说明书

发明领域

本发明涉及用光学纯(S)-奥昔布宁(Oxybutynin)(S-OXY)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)治疗尿失禁的方法和剂型。

发明背景

外消旋的奥昔布宁(OXY)用于治疗肠蠕动过强和由于迫肌不稳定性引起的尿失禁。外消旋的奥昔布宁对平滑肌直接施予抗痉作用并抑制乙酰胆碱对平滑肌的作用。它对兔迫肌的抗胆碱活性只有阿托品的五分之一，但抗痉活性为其4至10倍。它在有烟碱受体存在下对毒蕈碱受体具有相当的选择性，其结果是观察不到对骨骼神经肌接点或自律神经节的阻断作用。

外消旋奥昔布宁能舒张膀胱平滑肌，并且对具有不随意的膀胱收缩特性病人的膀胱内压测量研究表明，外消旋奥昔布宁可以增加膀胱的容量，减少迫肌的不随意收缩频率并延迟开始排泄的要求。所以它对于治疗和预防尿失禁和经常随意排尿都是有用的。外消旋奥昔布宁对膀胱的效用在于抗毒蕈碱样直接解痉和对迫肌平滑肌局部麻醉的综合。因为外消旋药物的抗毒蕈碱样活性，口腔干燥(口干)和瞳孔放大(瞳孔舒张)是很常见的副作用，这些现象涉及乙酰胆碱能毒蕈碱样受体。事实上，至少一位研究者提到“不可避免的瞳孔放大、口腔干燥、心动过速等”是伴随使用外消旋奥昔布宁产生的(Lish等人，Arch.Int.Pharmacodyn.156,467-488(1965),481)。抗胆碱能副作用的高发生率(40至80％)常导致减少剂量或中断治疗。

对单独对映体的药理学研究提出R-对映体是有效的对映体。Noronha-Blob等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))得出的结论是，外消旋奥昔布宁的胆碱能拮抗作用(在体外由它对M₁、M₂和M₃受体亚型的亲和力，而在体内由其各种生理反应来测定)可以主要地归结于(R)-对映体的活性。他们发现，对所有的生理反应外消旋奥昔布宁和其对映体的强度排列顺序是相似的，即(R)-奥昔布宁强于或等于外消旋奥昔布宁，而比(S)-奥昔布宁要强的多，(S)-奥昔布宁比(R)-奥昔布宁要弱1至2个数量级。本发明概述

出乎意料地发现，实质上光学纯的奥昔布宁(S)-对映体和其去乙基代谢物的(S)-对映体对治疗尿失禁提供优良的治疗作用。

光学纯的(S)-奥昔布宁(S-OXY)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)提供这种治疗，并且大大地减低了那些与使用外消旋奥昔布宁有关的、并主要由抗胆碱能活性所产生的不良反应。这些不良反应包括，但不局限于，口腔干燥、瞳孔放大、困倦、恶心、便秘、心悸和心动过速。给药(S)-奥昔布宁或S-DEO使外消旋奥昔布宁的心血管副作用减轻，例如心动过速和心悸，是特别具有治疗价值的。

这些组合物和方法的活性化合物是奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的光学异构体。外消旋奥昔布宁的制备在英国专利说明书940,540中已经叙述。在化学上，活性化合物为(1)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，也称为苯基环己基甘醇酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为奥昔布宁的S-对映体，和(2)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为去乙基奥昔布宁的S-对映体。由USAN委员会对外消旋奥昔布宁盐酸盐定的同属名为氯化奥昔布宁，它以商品名Ditropan^出售。

奥昔布宁具有S绝对立体化学的异构体(登记号119618-22-3)为右旋光性的，如式Ⅰ所示：去乙基奥昔布宁的S对映体如式Ⅱ所示：

已有人描述过(S)-奥昔布宁的合成(Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988))，但现在(S)-奥昔布宁并无商品供应。所有报道的临床结果都是由外消旋混合物得到的，虽然单独的对映体在豚鼠和大鼠的药理学已被叙述过(见Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988)和Noronha-Blob等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))。我们已在PCT申请WO96/23492中描述了(S)-去乙基奥昔布宁的合成及药理学。

本发明涉及的一个方面是治疗尿失禁并避免伴随的不良反应的方法，其包括对需要这种治疗的人给以治疗有效剂量的实质上不含相应R-对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐。