[发明专利]苯并[g]喹啉衍生物

说明书

本发明涉及新颖的苯并[g]喹啉衍生物、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。

更具体地说，本发明提供了一种式Ⅰ化合物其中A与B各为H或共同构成另外一根键，X为CH₂或CO,Y为O、S、S=O、NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)其中R₁定义同上，R₂为H或三氟甲基，Z₁为O、S或NH，Z₂为CH或N，其条件是若X为CH₂,Y为S,R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R₂为H，则A与B不是H，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。

上述定义的烷基优选以甲基为代表。

X优选为CH₂。

Y优选为O或S。

本发明化合物在位置3、4a和10a具有不对称中心，并在X-Y-R取代基中可能具有不对称中心。因此这些化合物可以呈旋光活性的形式或旋光异构体混合物的形式，例如为外消旋混合物的形式。所有的旋光异构体及其混合物-包括外消旋混合物-都是本发明的一部分。

在一组式Ⅰ化合物中，A与B各为氢，X为CH₂,Y为O或S,R为式(b)或(c)。

在另一组式Ⅰ化合物中，A与B共同构成另外一根键，X为CH₂，Y为O或S,R为式(a)或(e)。

进而，在另一组式Ⅰ化合物中，A与B和X定义同上，Y为O、S、NR₁(R₁为H或(C_1-4)烷基)、CH₂或O-CH₂,R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(g)，其中R₁定义同上，R₂为H，或者R为式(e)或(f)，其中R₁为H,Z₁为O或S,Z₂为CH。

当A与B各为H时，X-Y-R取代基优选为3R构型。

本发明进一步提供了式Ⅰ化合物及其酸加成盐的制备方法，其中在一种式Ⅱ化合物中，其中A、B、X、Y和R定义同上，R₂为(C_1-4)烷基，使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式Ⅰ化合物以游离碱或酸加成盐的形式回收。

反应可以按照已知的方法进行，例如使用氢溴酸或三溴化硼。式Ⅱ中，R₂优选为甲基。

可以按照已知工艺对按照上述方法得到的反应混合物进行加工和对如此得到的化合物进行纯化。

按照已知方法可从游离碱制得酸加成盐，反之亦然。按照本发明，适用的酸加成盐例如包括盐酸盐。

从相应的式Ⅲ_a化合物，其中R₂定义同上，可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B各为H，例如如实施例1所述。

式Ⅲ_a化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。

从相应的式Ⅲ_b化合物，其中R₂定义同上，可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B共同构成另外一根键，例如如实施例24所述。

式Ⅲ_b化合物可按下列反应方案从式Ⅹ化合物制得：

该方案中的所有反应均可按照已知工艺进行。

式Ⅹ化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。

式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的酸加成盐-以下称为本发明试剂-在动物试验中表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。

特别是，按照本发明的试剂在0.1至100μmol剂量下，具有降低兔眼内压力的作用。将大约3至6kg的雄兔固定在笼中，保持其头部可以自由活动。对右眼使用含有供试化合物的溶液，左眼使用对照剂溶液(各为50μl)。双眼首先用一滴含有0.4％Novesine(Ciba VisionOphthalmics，瑞士)的溶液麻醉，在给药后不同时间间隔(10、30、60、120、180和240分钟)测定眼压，测定使用一种呼吸气量测定计(pneumatonometer)(Mentor 0 & 0 Inc.,Norwell，美国)。