[发明专利]联合用药的雌激素－雄激素－孕激素口服避孕药

说明书

                  发明背景

1．发明领域

本发明广义地涉及了药物制剂领域并且特别涉及到口服避孕药的领域。具体而言，本发明涉及年轻的口服避孕药使用者中峰骨质(peak bonemass)的自然增长。

2．现有技术

在美国，由于十三岁到十九岁年龄段的受孕率相对较高，所以有关儿科及青春期妇科专家经常建议年轻妇女采取一些避孕方式来预防意外妊娠(避孕报告，1995)。青少年中最常见的避孕方法是口服避孕药，这占性行为群体的近46％。因此，几乎半数的绝经前女性(＜44岁)在她们骨胳仍处于成熟且未达到峰骨质之前就可能已服用了口服避孕药，峰骨质是在大约30-35岁时出现。峰骨质是一项用于描述骨密度所能及的最高点的术语。就妇女而言，她们的骨密度在约30-35岁前不断增加但在其余生却缓慢减少。该峰值被当作峰骨质。由于骨密度在晚年降低，所以更容易发生骨质疏松症或骨折。因此，尽可能达到较高的峰(骨质)值对于预先防止上述问题的发生很重要。

在绝经前妇女中，雌激素虽然是维持骨密度所必需的，但雄激素的作用或它们的联用效果是不确定的。通常认为，低剂量雌激素在少女体内是有效的骨胳生长促进剂并且可能提供主要的生长刺激，而在少男中，雌激素可以和睾酮一起参与快速生长(Kulin,1991)。然而，某些近期的迹象表明，雄激素在女性及男性中对骨骼的构筑及维持都起重要作用。在青春期期间，雄激素影响骨骼的生长及峰骨质，但在青春期以后、青春期期间以及成年早期，雄激素也参与骨质的维持。峰骨质直至30-35岁才能达到(Recker等人，1992)，但成人身高的15％及骨骼质量的48％是在青春期时期达到的。

不幸的是，口服避孕药疗法(如卵巢切除术)会导致雄激素水平的急剧降低，因此口服避孕药通常用来治疗妇女多毛症(Carr等人，1995)。患有雄激素过多症(hyperandrogenemia)的年轻妇女表现为促黄体素(LH)的升高以及游离睾丸素/总睾丸素比值(fT/T)的增高，以及性激素-结合球蛋白(SHBG)血清水平的降低。低剂量口服避孕药可减轻激素失调及雄激素过多症(Yamamoto和Okada,1994；Rosenfield和Lucky,1993)。令人感兴趣的是，口服避孕药疗法不仅降低雄激素过多症妇女的血清A、T及fT，并且口服避孕药疗法中的雌激素(E2)水平也显著降低。

在用于抑制排卵的首批口服活性类固醇中，一些本来就具有雌激素活性而随后发现某些孕酮制剂与雌激素有染。这表明，雌激素提高了孕激素的抑制活性从而导致了两者混合物的普遍应用。Rock、Pincus和Garcia最先就通过使用孕激素药来抑制排卵进行了综合性调查。研究表明，只要需要就可以令排卵停止并且这具有极强的规律性(Rock等人，1957；Pincus,1960)。所用化合物是从19-去甲睾酮衍生的，这些化合物是在月经第5至25天口服给药。

最常见类型的口服避孕药是联用制剂，这种联用制剂中同时含有雌激素和孕激素。这些制剂的应用经验表明：它们中99-100％有效。因此，这种可逆避孕法最有效并且仍在开发中。其它有关类固醇避孕法的改进也已尝试成功。顺序用制剂在作为口服避孕药时已能够达到约98-99％的成功率，在顺序用制剂中，雌激素需摄入14-16天并在其后摄取5或6天的雌激素与孕激素的混合物。但是，由于有报导认为子宫内膜瘤发生率的增加以及较低的有效性，此类顺序用制剂业已从市场上消失。取而代之的是含有雌激素及在月经周期内可改变的相对低剂量的孕激素的产品。在表1中列出了二期及三期顺序用的口服避孕药制剂。人们正在试图研制激素给予量更低的此类制剂，从而降低副作用的发生率及严重性。