[发明专利]含有吲哚选择性的5－羟色胺激动剂的包合配合物

说明书

本发明的技术背景

本发明涉及一种由一种吲哚选择性的5-羟色胺(5-HT_ID)激动剂和一种未取代的或取代的β-或γ-环糊精组成的包合配合物，还涉及含有这种配合物、特别适用于口腔或鼻粘膜给药、可治疗偏头痛或类头痛(cluster headaches)的药学组合物。

舒马坦(3-(2-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基-N-甲基甲磺酰胺(methylmethanesulphonamide))和其它结构相关的吲哚衍生物如naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan和almotriptan是用于治疗偏头痛的选择性的5-羟色胺(5-HT_ID)激动剂。与琥珀酸盐相同，舒马坦在用于治疗偏头痛时是口服或皮下给药。舒马坦在口服用药并经过广泛的系统前代谢后迅速吸收，产生约14％的低生物利用率。皮下用药的生物利用率为96％。对于偏头痛的快速治疗，可以经口给予初始剂量为100mg的舒马坦，在0.5-2小时可产生临床效果。另外，舒马坦也可以通过皮下注射给药，单剂量为6mg，在10-15分钟产生临床效果。

抗偏头痛化合物如舒马坦的口服用药除具有低生物利用率外，由于伴随偏头痛发作而产生的恶心和呕吐，传统的口服给药途径在治疗偏头痛中具有局限性。而许多病人不愿意通过皮下注射自我用药，这就限制了这一用药途径。

口腔和鼻腔作为全身性药物释放部位有一些优越性，特别是可以避免系统前代谢。然而，口腔和鼻腔内膜的低通透性导致药物的低通过量。因此需要增加药物的渗透性以提高口腔或鼻腔粘膜药物释放后的生物利用率。

本领域有几种已知的方法可将药物释放到口或鼻粘膜。这些方法包括颊和舌下片剂或用于口腔的锭剂、片剂、凝胶、溶液或喷雾剂(粉末、液体或气雾剂)，和用于鼻腔的溶液或喷雾剂(粉末、液体或气雾剂)。

可通过以下几方面来促进药物从粘膜的吸收：(ⅰ)增加药物溶解度，(ⅱ)调节pH以利于药物的未电离形态，(ⅲ)加入粘膜粘结剂以促进药物运送系统与膜的接触，和(ⅳ)加入所谓的助渗剂。

已知有许多能影响药物通过上皮细胞膜的渗透性的助渗剂(最近的综述见Walker,R.B和Smith,E.W.最新药物释放综述(AdvancedDrug Delivery Reviews)1996,18,295-301)。

现已发现由于环糊精及其衍生物能与多种化合物形成包合配合物，它们可广泛用作增溶剂和稳定剂(见(J.Szejtli，《环糊精技术》Kluwer学术出版社(Academic Press)和(J.Szeitli和K-HFromming，《药剂学中的环糊精》，Kluwer学术出版社))。环糊精主要通过增加溶解度来促进药物的肠吸收。最近，已发现环糊精对于药物的经皮穿透具有正性和负性作用[见(Loftsson.T.等，国际药剂学杂志1995,115,255-258),(Vollmer,U.等，国际药剂学杂志1993,99,51-58),(Legendre,J.Y.等，欧洲药物科学杂志1995,3,311-322)和(Vollmer,U.等，药剂学和药理学杂志1994,46,19-22)]。环糊精可以增加药物的鼻吸收[见(Merkus,F.W.等，药学研究，1991,8,588-592)和(Shao,Z.等，药学研究1992,9,1157-1163)]，并增加药物/环糊精包合配合物经舌下给药的吸收。环糊精也可保护鼻粘膜免受助渗剂的破坏[见Jabbal-Gill,I.等，，欧洲药物科学杂志1994,1(5),229-236]。