[发明专利]腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂

说明书

发明背景

本发明属于化学和制药领域，涉及能够抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物。这类药物可以用来降低癌症和病毒化疗药物的代谢降解作用。

腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA，又称腺嘌呤氨基水解酶)在国际分类系统中被命名为E.C.3.5.4.4。它是一种分解代谢酶，通过以羟基置换腺嘌呤6位上的氨基，将腺嘌呤核苷和2’-脱氧腺嘌呤核苷转化成相应的次黄嘌呤核苷和2’-脱氧次黄嘌呤核苷。

ADA还能降解许多用于癌症和/或病毒化疗的其它核苷。所以，ADA抑制剂可以用作佐剂(即用来加强主要药物效力的辅助性药物)以延长癌症和病毒化疗药物的代谢半衰期。ADA抑制剂还可以用来人工产生ADA缺损，其意义在于在研究中用作生物化学工具。

已经有许多ADA抑制剂，既有天然的，也有合成的。脱氧考福霉素(dCF，喷司他丁)是最强的天然抑制剂。它是一种2’-脱氧核苷，K_i为2.5×10^-12M。这种强活性被描述为紧密结合作用，因为所述酶的再生极其缓慢，而且，这种抑制作用有时被认为是不可逆的。临床上，喷司他丁用于治疗毛状细胞白血病。

还有许多合成的ADA抑制剂。其中最重要的是赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA),这是由Schaeffer,H.J.和Schwender,C.F.发现的，酶抑制剂ⅩⅩⅥ：用某些9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤连接腺嘌呤核苷脱氨酶上的疏水区和亲水区，J.Med.Chem.,17:68,1974。EHNA和dCF的差别之一在于酶的抑制作用强弱。EHNA的K_i为10^-9M，所以它的活性比dCF低一千倍。这两种药物的另一主要差异在于它们抑制ADA的作用时间。不象dCF,EHNA的抑制作用是可逆的，其半衰期是半小时。这一差别的事实基础是，EHNA显然被肝酶代谢成氧化(羟基化)代谢产物，并分泌到尿液中，W.R.Dareer，等；S.M.；Hill,D.L.，赤-9-(2-羟基-3-烷基)[¹⁴C]腺嘌呤在恒河猴中的代谢和分布，Drug Metab.Disp.,1980,8,5-7；和Lambe,C.U.；Nelson,D.J.，赤-9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤在CBA小鼠中抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物动力学，Biochem.Pharmacol.,1983,31,5356-539。

因为dCF是一种剧毒药物，所以最近的研究重点放在了EHNA，因为用EHNA治疗可望在产生药理作用的同时毒性较低。

对EHNA的重新感兴趣促使人们对其结构与活性之间的关系进行研究.由此合成了大量类似物，既有在杂环(腺嘌呤)上改造的，也有在与它连接的脂肪链上改造的。环改造类似物证明六元环中N-1而非N-3是必需的。另一方面，对在C-2和C-3具有两个手性碳原子的烷基链的研究证明了手性对于生物活性的重要性。

最早，由Schaeffer等生产出了EHNA的外消旋混合物，大多数早期工作都是对这些非光学活性物质进行的。但是，后来有两家实验室证明，活性主要来自于(+)-2S,3R赤异构体，Baker,D.C.；Hawkins,L.D.，腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂的合成。由手性前体全合成(+)-赤-3-(腺嘌呤-9-基)-2-壬醇及其异构体，J.Org.Chem.,1982,47,2179-2184；和Bastian,G.；Bessodes,M；Panzica,R.P.；Abushanab,E.；Chen,S.F.；Stoeckler,J.D.；Park,Jr.,R.E.，腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂。由单手性合成子向赤-和苏-(threo-)-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤的转化，J.Med.Chem.,1981,24,1383-1385。这些发现也促进了在上述两中个心保留相同手性的EHNA类似物的合成，Harriman,G.；Poirot,A.；Abushanab,E.；Midgett,R.M.；Stoechler,J.腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂，C1’和降-C1＇(+)-赤-9-(2(S)-羟基-3(R)-壬基)腺嘌呤衍生物的合成及生物学评价，J.Med.Chem.,1992,35,4180。