[发明专利]α阻断剂的应用,尤其是百里胺和/或其衍生物通过龟头透粘膜途径治疗阴茎勃起功能障碍

说明书

本发明涉及对阴茎勃起功能障碍有效的化合物的应用，更具体地涉及不同药物组合物制剂的α阻断剂，通过龟头透粘膜途径治疗勃起功能障碍。本发明尤其涉及百里胺和/或其衍生物的应用，特别是脱乙酰百里胺(DAM)和/或单去甲基脱乙酰百里胺(MDAM)作为所述药物组合物的主要成分。这样的阴茎透粘膜制剂允许治疗各种临床表现的雄性阴茎勃起功能障碍，所用的百里胺及其衍生物，尤其是DAM在此类给药方式中显示出良好的耐受性。

阴茎勃起功能障碍发生于大约4-9％的男性人口中，当该病涉及慢性疾病时，其百分比还要升高。事实上，20％为住院病人及表现为慢性阻塞性肺病的患者，55％为糖尿病患者以及38-40％为肾功能不全而需透析的患者。此外，美国的一项最新的流行病学研究报道，在40岁男性人口中，52％患有轻度、中度以及重度阴茎勃起功能障碍。

勃起生理机制的最后阶段是海绵体坚硬和阴茎海绵体膨胀。这与血液动力学现象：动脉血流增加结合有静脉血流明显减少有关。受髓质上和髓质神经控制以及雄激素分泌调节的这些复杂现象依赖于组织和血管因素。海绵体平滑肌细胞以及大量的递质也起着重要作用。其中有些递质尚未鉴定。

在这一机理中，勃起组织起着重要作用。实际上，勃起不仅仅依赖于动脉血管扩张，以及随后的海绵体的充填，而且主要是由于海绵体环平滑肌纤维松弛，从而使得血液渗透到海绵体内并通过白膜对侧静脉的挤压来压迫而实现的。

通过体外实验和在人体内实验中使用海绵体内注射以揭示勃起的神经-药理学的技术诀窍方面取得了进展。这些数据证实了神经介质在勃起生理学中的药物动力学作用。去甲肾上腺素，作为交感神经系统的介质，引起平滑肌纤维的收缩，相反，α阻断剂引起其松弛，乙酰胆碱，作为副交感神经系统的介质，控制平滑肌纤维的松弛，此种控制似乎主要是通过非胆碱能、非肾上腺素能末梢和海绵体内皮诱导氧化氮和血管-活性肠肽(VIP),P物质和降血钙素-基因-相关肽(CGRP)来实现的，此外，还包括平滑肌纤维的直接作用。PGE1，很可能是在阴茎内通过血管内皮合成的，对平滑肌细胞具有直接的松弛作用，它可通过降低去甲肾上腺素的释放调节抗-勃起肾上腺素能紧张度。α-肾上腺素能受体的密度10倍于β-肾上腺素能受体，其中又以α-1肾上腺素能受体占绝大多数。最近，肾上腺素能α-1受体又被分为3个亚型：α-1-a-d、α-1-b和α-1-c，它们很可能在不同程度上涉及到人类海绵体和平滑肌细胞的收缩。

对于阴茎勃起障碍，可采用不同的给药途径，如口服给药、海绵体内给药(ⅡC)及尿道内途径。

事实上，此类治疗的一种方式尤其是使用育亨宾碱盐酸盐，但它相对于勃起本身，更加涉及到性行为。它对神经系统的作用表现为一系列可能的副作用：如神经过敏、兴奋、震颤、眩晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、起立性低血压。盐酸曲唑酮虽显示出效果，但却引起勃起时间延长并伴有嗜睡、起立性低血压和皮疹。

使用硝基衍生物和米诺地尔类物经透皮途径治疗阴茎勃起功能障碍起始于八十年代，最近使用罂栗碱和前列腺素El进行治疗。由这些临床试验得到了关于阴茎动脉的血流量及阴茎的尺寸的Dopler记录，但并没有给出令人信服的临床结果。并报道了一些常见的血管类型的副作用，从理论上讲，在生殖器官上涂抹凝胶或乳膏似乎不会产生多大效果，因为皮下静脉网络的吸收导致试验药物扩散到全身血液循环中，而不会仅仅分布于海绵体中。

此外，海绵体白膜的存在及其阻力导致采用注射器局部注射各种血管-活性药剂。此类海绵体内的临床效果事实上延长更久。但是，结果显示有50％的病人由于心理原因或其副作用而停止了此种治疗。最大的困难是接受此种治疗的心理障碍，并且据报道有多种副作用：恶心、呕吐、眩晕、低血压、头痛、心动过速、面部潮红或阴茎皮肤灼烧感。还报道了其它一些严重的副作用，如阴茎异常勃起(priapsis)或海绵体的纤维化。在某些情况下，由于整个勃起过程伴有疼痛以至无法进行性关系。

鉴于阴茎内注射ⅡC的有效性和局部用药的非侵入性，尿道内途径成为一种有利的方式。此种用药途径的效果可能是阴茎海绵体膜的粘性和粘膜吸收能力的结果。这据信是由于使用龟头粘膜的敏感受体，起初是副交感神经和躯体运动神经中枢的反射作用在海绵体形成一定的膨大之后是可能的。通过海绵体吸收能膨大而不带来造成严重障碍的副作用的物质，可通过反射作用导致完全硬化。