[发明专利]治疗和/或预防痴呆的制剂

说明书

本发明涉及通过透皮给药的治疗和药用组合物。

皮肤是人体最大的和最易接近的组织。因此，与口服释放给药比较，药物的透皮释放是最有用的替代方法，且具有许多优点。透皮制剂为药物更方便的给药方式，因此潜在地增加病人的依从性。此外，药物可以以更易控制的方式在延长的时间内释放，因此提供有效的治疗优势。然而，皮肤对于大部分物质而言是很难渗透进入的，仅有少数药物可以通过该途径释放产生全身性作用。

EP-A-0392803、WO95/31456和WO93/17018公开[R-(Z)-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈一盐酸盐(化合物Ⅹ)和其制备方法。该化合物可以通过在中枢神经系统对毒蕈碱受体的作用可以增加乙酰胆碱功能，因此有效用于治疗和/或预防哺乳动物痴呆。

WO 96/12486公开化合物Ⅹ在生产用于Alzheimer氏病患者或有发生Alzheimer氏病危险的病人中促进淀粉样蛋白前体蛋白沿着非-淀粉样蛋白产生(amyloidogenic)路径加工的药物p中的用途。

我们现已发现化合物Ⅹ可以在所需的治疗水平以上透过人的皮肤释放。a

因此，本发明提供化合物Ⅹ在治疗和/或预防人类痴呆的药物生产中的用途，其中所述药物适合皮肤给药。

本发明也提供经皮肤给予化合物Ⅹ以治疗和/或预防人类痴呆的方法。

本发明化合物可以以适当的药用组合物给予皮肤，例如以膏剂或凝胶剂或透皮贴剂，或者作为含有制剂例如凝胶剂或透皮贴剂的基质制剂形式。

可以理解在此的所有的参考化合物Ⅹ包括游离碱形式和药学上可接受的盐，例如盐酸盐。

本发明治疗方法的药用组合物可以优选用透皮释放装置连续给药。

本发明也提供经皮给药的药用组合物，它包括化合物Ⅹ和适当的药学上可接受的载体。

所述化合物优选以液体或半固体制剂存在，以使使用的药物具有准确的剂量。为方便和剂量准确起见，所述制剂可以含于贴剂中，以使皮肤有准确的面积接触所述制剂，并且形成封闭的覆盖面，以有助于皮肤水合并增加释放。其它的制剂也是可能的，例如计量的喷雾剂或管释放的准确剂量的膏剂或凝胶剂。

本领域已知膏剂、凝胶剂和喷雾剂的配制，例如如药品和化妆品的标准教科书像Leonard Hill Books出版的Harry’s Cosmeticology所述。

凝胶剂-凝胶剂为半固体体系，含有由小无机颗粒组成的悬浮液或液体渗透的大有机分子。当凝胶剂含有小的分散颗粒网络时，所述凝胶剂可以分为两相体系。在两相凝胶剂中，如果分散相的颗粒大小相对较大，那么该凝胶剂有时指粘质(magma)。凝胶剂和粘质可以触变的，即放置时形成半固体，搅拌时变为液体。在用前应该振摇以保证均匀性。

单-相凝胶剂含有均匀分布于液体中的有机大分子，以使分散的大分子和液体之间不存在明显的界面。单-相凝胶剂可以由合成的大分子(如卡波)或天然胶(如西黄蓍胶)组成。后一种制剂也称作胶浆(mucilages)。尽管单-相凝胶剂通常为水溶液，但是也可以使用醇和油作连续相。例如，可以将矿物油和聚乙烯树脂合并形成凝胶，可以将其作为油溶膏剂的基质。(在该讨论中大写表示的制剂归为药典制剂(美国药典))。

喷雾剂-喷雾剂制剂为各种药物的水溶液，可以由具有喷雾方式的容器(如喷雾器或喷洒器)施用于皮肤。

本发明进一步提供制备如上述定义的经皮给药的药用组合物的方法，该方法包括将化合物Ⅹ与适当的药学上可接受的载体混合。

该组合物也可以含有抗氧化剂和其它的常规成分，例如防腐剂、香料、醇，以及透过剂例如烷基甲基亚砜[包括DMSO(二甲基亚砜)和癸基甲基亚砜]、正-甲基吡咯烷酮、十四酸异丙酯或丙-2-醇。

该化合物可以以透皮释放系统给药，例如如Drugs and the Pharmaceutical Sciences(第32卷，Tyle P)，药物释放装置-基础和应用，和Journal ofControlled Release(4(1987)237-251 Guy R.，透皮药物释放：前景中所述。此类装置与其它释放方式相比具有下列优势：即可以使用准确剂量，且所述释放是连续的而不需要多次使用。