[发明专利]取代的苯并咪唑衍生物及其制法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物及其医疗上可接受的盐，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，因此可用于预防及治疗胃肠道炎症疾病。另一方面，本发明涉及用于医疗的本发明化合物；这些新化合物的制备方法；含有至少一个作为活性成分的本发明化合物或其医疗上可接受的盐的药用组合物；以及该活性化合物在制备以上所表明医学用途的药物上的应用。

背景技术

具有抗溃疡剂活性的下式苯并咪唑衍生物在EP-B-0266326及US5106862中公开：其中R¹尤其为下式的芳基基团其中R⁷、R⁸和R⁹各自独立代表尤其是H或C₁-C₆烷基，或卤素；R²尤其为H；R³尤其为H或C₁-C₆烷基；n为0-6的整数；R⁴、R⁵和R⁶为H或C₁-C₆烷基；A为多至6个碳原子、任选由一杂原子如O或N间断的亚烷基。

有关胃酸泵(H⁺、K⁺-ATP酶)的药理学综述见Sachs等，(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxical.35：277-305。

本发明的公开

已惊奇地发现式I化合物，其为取代的苯并咪唑衍生物，其中所述苯基部分由低级烷基在2-和6-位上取代，作为胃肠道的H⁺、K⁺-ATP酶的抑制剂特别有效，因此可用作胃酸分泌的抑制剂。

因此，本发明一方面涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐。其中R¹为低级烷基；R²为低级烷基；R³，其在所述苯环的3、4或5位上，为：

(a)H

(b)卤素，或

(c)低级烷基；R⁴为

(a)H，或

(b)低级烷基；X，其在4或7位上与杂环相连，为

(a)NH或

(b)O。

在此所用的术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直或支链烷基。该低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及直或支链戊基及己基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。

两种纯对映体、外消旋混合物及两个对映体的不等量混合物都在本发明的范围之内。应该清楚地是所有可能的非对映形式(纯对映体、外消旋混合物及两个对映体的不等量混合物)都包括在本发明的范围之内。本发明还包括具有式I化合物的生理功能的式I化合物的衍生物。

根据制备方法的条件，所获得的式I的终产物或者为中性物或者为盐形式。这些终产物的游离碱及其盐形式都包括在本发明的范围内。

该类新化合物的酸加成盐可以以本身已知的方法，用碱性试剂如碱或通过离子交换将其转化成游离碱。所获得的游离碱也可与有机或无机酸生成盐。

在制备酸加成盐中，优选使用能形成适当、医疗上可接受的盐的酸。这些酸的实例包括氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族、脂环族、芳香族或杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、朴酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。

本发明优选的化合物为那些式I化合物，其中R¹为CH₃或CH₂CH₃；R²为CH₃或CH₂CH₃；R³为H、4-F或4-Cl；R⁴为H或CH₃而X为与所述杂环在4-位相连的NH或O。