[发明专利]油酰胺水解酶的抑制剂

说明书

本发明范围

本发明涉及油酰胺(oleamide)水解酶抑制剂以及涉及关于油酰胺诱导睡眠的兴奋剂。更确切的说，本发明涉及能够显示关于油酰胺水解酶抑制活性和/或关于油酰胺诱导睡眠的兴奋活性的过渡态模拟和机理为基础的(transition-state-mimetic and mechanism-based)的油酰胺衍生物。

本发明的背景

油酰胺(1，顺-9-十八烯酰胺(octadenamide))是天然存在于脑组织中的一种成份，在睡眠缺乏和睡眠恢复的状态下分别显示出它的累积和消失(Cavat et al.,Science 1995,268,1506-1509；Lerner et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1994,91,9505-9508；Cravatt et al.,J.Am.Chem.Soc.1996,118,580-590)。在特殊结构的方式上，当以毫微摩尔量静脉注射时，1在动物体上已显示可诱导生理性睡眠(Caravat et al.,Science1995,268,1506-1509)。用存在于细胞膜上的酶(油酰胺水解酶)水解1可迅速将油酰胺降解成油酸(顺-9-十八烯酸)。在努力分离用于控制内源性1浓度的调节剂中，发现整合膜蛋白(油酰胺水解酶)可催化油酰胺水解降解，得到油酸(顺-9-十八烯酸)和氨(图3)，未显示出嗜睡的活性(Cravat et al.,Science 1995,268,1506-1509)。

已发现苯基甲磺酰氟、4,4’-二硫代二吡啶二硫化物(强二硫化物形成剂)和HgCl₂(IC₅₀=700nM,K_i,app=37nM)可抑制油酰胺水解酶，而1mM EDTA却不能抑制。这表明硫醇密切参与催化过程，所述的酶可以是半胱氨酸酰胺酶或可能是具有半胱氨酸残基活性位点的丝氨酸酰氨酶。

已介绍了变异的密切连接或不可逆的丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂。这些包括不可逆的抑制剂如卤代甲基酮(Kettner et al.,Biochemistry 1978,17,4778-4784；Kettner et al.,Thromb.Res.1979,14,969-973；C.Giordano,et al.,Eur,J.Med.Chem.1992,27,865-873；Rauber et al.,Biochem,J.1986,239,633-640；Angliker et al.,Biotherm.J.1987,241,871-875),Michael受体(Hanzlik et al.,J.Med.Chen.1984,27,711-712)环氧化物(C.Parkes,et al.,Biochem.J.1985,230,509-516),O-酰基羰胺(Bromme et al.,Biochem.J.1989,263,861-866)和重氮甲基酮(Green et al.,J.Biol.Chem.1981,256,1923-1928)以及可逆过渡态模拟抑制剂如酮(Mehdi,S.Bioorg,Chem.1993,21,249-259)，醛(Westerik etal.,J.Biol.Chem.1972,247,8195-8197)，环丙烯酮(cyclopropenones)(Ando et al.,J.Am Chem.Soc.1993,115,1174-1175)和缺电子羰基化合物如三氟甲基酮(Wolfenden et al.,Annu.Rev.Biophys.Bioeng.1976,5,271；Gelb et al.,Biochemistry 1985,24,1813-1817；Imperiali；et al.,Biochemistry 1986,25,3760-376；Koutek et al.,J.Biol.Chem.1994,269,22937-22940),α-酮酸衍生物(Li,z,et al.,J.Med.Chem.1993,36,3472-3480；Harbeson et al.,J.Med.Chem.1994,37,2918-2929；Peet et al.,J.Med.Chem,1990,33,394-407；Angelastro et al.,J.Med.Chem.1990,33,11-13)和三羰基化合物(Wasserman et al.,J.Org,Chem.1993,58,4785-4787)。