[发明专利]经口给药用含肽药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，详细地说，涉及对于肽激素、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽来说制剂稳定性优异，同时在经口给药的情况下提高了组合物中所含生理活性肽的生物体内吸收性的经口给药用含肽药物组合物。

背景技术

以降钙素、胰岛素、副甲状腺激素(PTH)、人体生长激素(HGH)、黄体化激素释放激素(LH-RH)、促性腺激素释放激素(GnRH)等及其衍生物为首的各种生理活性肽显示出其特异的生理活性，因此，是在治疗现场用于种种药物用途的高分子化合物。

然而，这些生理活性肽由于受到消化道内蛋白酶分解，几乎不能原样经由胃粘膜吸收。因此，经口给药是困难的。但是，注射会给患者带来痛苦，因而不好，在定期重复进行给药的情况下，会给患者带来进一步痛苦。

因此，为了安全且重复地给药，希望开发出简便、可以自己给药的非注射型给药制剂。

作为这样的给药制剂之一，本发明者对这些生理活性肽进行了经鼻给药型粉末制剂化的探讨，把生理活性肽均匀分散、吸附在本发明者新发现的特异性载体上形成的组合物，已确认能通过鼻粘膜而极其良好地使生理活性肽在生物体内吸收，在这一点上已完成了专利申请(例如，美国专利No.5574006和美国专利No.5603943)。

本发明者所提出的经鼻给药制剂，对于迄今为止经口给药有困难的生理活性肽来说，显示出与用先有技术注射给药制剂达到的情况大致相同的生物利用率，其临床可应用性是优异的，但在考虑到患者的QOL的情况下，还是希望能开发出可经口给药的制剂。

本发明者基于这样的观点进行锐意探讨的结果，终于发现对于经口给药时生物体内吸收性低的生理活性肽来说，为了提高其吸收性，使用平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物作为这些活性物质的药物保持分散系的载体，也可以进行制剂化。

即，利用作为多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物的特性的多孔性，在制成分散了降钙素、胰岛素等生理活性肽的组合物之后作为肠溶性制剂经口给药的情况下，可以确认生理活性肽的极其良好生物体内吸收。尤其发现，其生物有效度与标准注射给药可以达到的大致相同，从而可以进行有效的临床治疗。本发明者，基于这样的发现，终于完成了本发明。

因此，本发明是以提供对于迄今为止经口给药时吸收性低的生理活性肽来说生物体内吸收性良好、制剂稳定、可经口给药的药物组合物为课题的。

发明公开

于是，本发明提供一种使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中并制成肠溶性制剂的经口给药用药物组合物。

要说明的是，平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体，也包含那些因其微细颗粒与崩解剂一起再造粒的结果而且具有平均粒径在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范围内的造粒形态者。

作为本发明的较好形态，是提供一种使肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽、尤其其中的肽激素能良好地经口吸收的药物组合物。

此外，作为另一种较好的形态，本发明提供一种其作为分散、混合生理活性肽的有效给药量的药物保持担体的载体是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等2价以上金属化合物的药物组合物。

本发明的药物组合物，使得迄今为止经口吸收有困难的生理活性肽能良好地经口吸收。很久以来，关于生理活性肽的经口给药制剂化的探讨一直有人在进行，尽管如此，还几乎没有看到可以临床应用的经口给药制剂。然而，本发明提供的药物组合物使这一点成为可能，因此，本发明是给与医疗上颇大贡献的。

发明实施的最佳形态

本发明提供的经口给药用药物组合物中所含有的生理活性肽，可以列举肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等，其中肽激素可以良好地经口吸收。