[发明专利]引起程序性细胞死亡的金刚烷基衍生物及其作为抗癌药物的应用

说明书

                发明的技术领域

本发明涉及含有特定的金刚烷基或金刚烷基衍生物的与类视色素有关的化合物的发现，这些化合物能引起癌细胞的程序性细胞死亡(apoptosis)，因此可用于治疗癌症，包括晚期癌症。另外，本发明也涉及含金刚烷基或金刚烷基衍生物的与类视色素有关的新化合物及它们在治疗和/或预防癌症、角质化病、皮肤病及其它疗法中的应用。

                      发明背景

固态肿瘤是世界范围内因癌症致死的主要原因。常规的治疗癌症的方法包括手术治疗，使用化学治疗药物，以及近来的基于免疫的治疗，后一疗法通常包括服用可以结合到一个治疗成分(例如一种放射性核素)上的抗体或抗体片段，但是至今为止，这些治疗只取得有限的成功。

手术治疗一般只是当癌症在早期阶段就被查出时，即，在癌变波及主要器官和手术变得不可行之前，才会成功。目前可采用的化学治疗的应用也有限，因为它们对大多数类型的细胞无选择性地杀伤和/或具有毒性。另外，很多肿瘤细胞最终变得对化学治疗药物具有抗性，从而使固体肿瘤及其它肿瘤的治疗不再可行。例如，用顺铂治疗的人常形成抗顺铂的肿瘤。基于免疫的治疗也有许多问题，包括抗体难以靶向于预定部位(例如固体肿瘤)和由于现今大多数治疗用的抗体均得自鼠而造成的宿主对所服用抗体的免疫反应。

类视色素在防止癌症方面的应用也已有报道。与大多数常规的化学治疗剂不同，类视色素是通过特殊的信号转导途径，将细胞核内一定的受体活化而起作用。这些受体，RAR和RXR，与特定的DNA序列、视黄酸效应元件(或RARE)相结合。此外，类视色素与其它的转录因子，特别是激活蛋白-1(AP-1)相互作用。

某些合成的类视色素的选择性作用据信是基于这些分子将特异的DNA序列和/或蛋白质中的亚类RAR和/或RXR选择性激活的能力。因为这种特异性，不是所有的类视色素都具有相同的活性。确实，已合成了上千种不同的类视色素以确定具有最佳治疗活性的类视色素。

至今为止，已发现大多数类视色素能抑制肿瘤的发展或某些癌细胞的增殖，但不直接消灭癌细胞。因此，类视色素被认为主要用于防止癌而不是直接治疗。

一类特殊的类视色素或与类视色素有关的化合物包括金刚烷基类视色素衍生物。这些化合物是含有金刚烷基或金刚烷基衍生物的芳香杂环类视色素。与例如视黄酸(全反式、9-顺或13-顺)及其合成的类似物和衍生物等通常的类视色素不同，金刚烷基类视色素衍生物在体内和体外均显示出增强的对抗特定肿瘤细胞的活性。

类视色素已知还可用于治疗角质化病和其它皮肤病。例如，视黄酸、维生素D或其类似物在局部治疗各种皮肤病及在美容品领域中的应用是众所周知的。

然而，尽管已报道了大量的类视色素，但是，本领域仍然十分需要确定性能增强的、特别是治疗活性增强的类视色素或与类视色素有关的化合物。

                    发明概述及目的

本发明的目的之一是确定性能增强的、特别是抗癌活性增强的特定的类视色素或类视色素相关化合物。

本发明的更具体的目的是确定特定种类的含金刚烷基或金刚烷基衍生物的类视色素相关化合物，它们具有抗癌活性，优选以引发癌细胞程序性细胞死亡的能力为特征。

本发明的更加具体的目的是使用下式的金刚烷基类视色素相关化合物治疗癌症：条件是此化合物不是一种RAR-γ受体特异性激动剂配体(定义见下文)，其中W独立地是-CH₂-、-O-、-S-、-SO-或-SO₂-，X是选自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基团：其中

Y是基团-CO-V-,-CH=CH-,-CH₃C=CH-,-CH=CCH₃-，或-CHOH-CH₂-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮杂基(-NH-)、基团-CH=CH-或-C≡C-；

Z是基团-CH-且Z′是氧原子，或者Z是氮原子且Z′是氮杂基团(-NH-)；

R₁是氢原子、卤素或低级烷基；

R₁′是氢原子、卤素或低级烷基；

R₂是羟基，卤素，被一个或多个羟基或酰基取代或未取代的烷基，被一个或多个羟基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一个或多个氧原子的烷氧基、酰基、氨基羰基或卤素；

R₃是氢原子、卤素、羟基、烷基或烷氧基；