[发明专利]双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂

说明书

本发明涉及一系列取代的芳杂环化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在医药中的应用。本发明特别涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的喹啉和喹唑啉衍生物的生物等排物。

蛋白质酪氨酸激酶催化各种与调控细胞生长和分化有关的蛋白质中特定的酪氨酰基的磷酸化作用(A.F.Wilks，Progress in Growth FactorResearch，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.I，1993，57-64；J.A.Cooper，Sermin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。蛋白质酪氨酸激酶从广义上分为受体(例如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)激酶或非受体(例如c-src、Ick、Zap70)激酶。已经表明，不适当地或不加控制地活化许多这种激酶即反常的蛋白质酪氨酸激酶活性(例如通过过量表达或变异)能导致无节制的细胞生长。

人类的恶性肿瘤与蛋白质酪氨酸激酶(例如c-erbB-2、c-src、EGFr、c-met、EGFr和PDGFr)的反常活性有关。例如，非小细胞肺癌、膀胱癌和头颈部癌与高的EGFr活性有关，而乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌与高的c-erbB-2活性有关。因此，抑制蛋白质酪氨酸激酶应当用作治疗肿瘤(例如上述所列的)的方法。

许多其它的疾病：牛皮癣(Dvir等，J.Cell.Biol；1991，113，857-865)、纤维化、动脉粥样硬化、心瓣再狭窄(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；1991，92，2258-2262)、自体免疫疾病、过敏、哮喘、移植排异(Klausner和Samelson，Cell；1991，64，875-878)、发炎(Berkois，Blood；1992，79(9)，2446-2454)、血栓(Salari等，FEBS；1990，263(1)，104-108)和神经系统疾病(Ohmichi等，Biochemistry，1992，31，4034-4039)也与蛋白质酪氨酸激酶的反常活性有关。这些疾病中所涉及的特定的蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂(例如再狭窄中的PDGF-R和牛皮癣中的EGF-R)应当产生治疗这些疾病的新方法。P56Ick和zap70是T细胞功能亢进的那些病症(例如类风湿性关节炎、自身免疫疾病、过敏、哮喘和移植排并)的指示剂。血管生成过程与许多疾病(例如肿瘤发生、牛皮癣、类风湿性关节炎)相关，而且已经表明这可以通过多种受体酪氨酸激酶的作用来控制(L.K.Shawver，DDT，1997，2(2)，50-63)。

EP0635507公开了一类下式的三环喹唑啉衍生物：其中R¹和R²一起形成特定的至少含有一个杂原子的五员或六员环的未取代或取代的基因，其中在喹唑啉环的6-位有一个N原子；R³独立地包括氢、羟基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基、或(2-4C)烷酰基氨基。前面引用的文献记载了在起动细胞复制的生化信号的转导中起重要作用的一般的受体酪氨酸激酶经常以高水平或高活性存在于通常的人类癌症如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458)中。现已提出受体酪氨酸激酶的抑制剂应当可用作哺乳动物癌细胞的生长抑制剂(Yaish等，Science，1988，242，933)。因此，引用这篇文献是为了提供那些能抑制与控制肿瘤发生的表型有关的受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物。