[发明专利]含聚二硫代氨基甲酸酯的大分子和其用于治疗和诊断应用的用途

说明书

发明领域

本发明涉及新的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在一方面，本发明涉及其中二硫代氨基甲酸酯与大分子非共价相连的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在另一方面，本发明涉及其中二硫代氨基甲酸酯与大分子共价交联的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在另一方面，本发明涉及使用本文所述新的含二硫代氨基甲酸酯的组合物的诊断和治疗方法。

本发明背景

在1984年，Jolly等人说明了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶联用对再灌注心肌组织的保护作用(参见，例如Jolly等人，循环研究(Cir.Res.),57:277,1984)。这一观察结果意味着氧-衍生的自由基是引起含氧量低的心肌再灌注损伤的原因。但是，现已知道局部缺血/再灌注损伤的现象并不限于心肌。相反，局部缺血/再灌注损伤被看作任何组织或器官(如脑、肝或肾)中的一般损伤事件，所述组织或器官经历了重要的局部缺血期和用氧合全血的灌注。

因此，局部缺血/再灌注损伤产生于器官再灌注或循环恢复时分子氧的再导入。溶解的分子氧的传递保持了细胞活性，同时它也提供氧作为许多酶促氧化反应的底物，所述氧化反应产生引起氧化性损伤的活性氧，所述氧损伤是一种称为“氧矛盾(oxygen paradox)”的现象(参见，例如Hearse等，J.Mol.Cell.Cardiol.,10:641,1978)。对于正常细胞代谢所必需的气体分子一氧，在特定的条件下对生命是有害的。细胞通过其抗氧化机制使其本身抵御氧化损伤，损伤抗氧化机制包括超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽还原酶和细胞抗氧化剂包括谷胱甘肽，抗坏血酸和α生育酚(参见例如Chan，中风(Stroke),27:1124-29,1996)。但是，当反应性氧以超过细胞本身防御产生的氧化压力(例如在局部缺血/再灌注损伤中)之能力的速率产生时，细胞被不可逆地损伤，从而导致坏死的细胞死亡或局部缺血细胞死亡。

尽管氧诱导局部缺血细胞死亡的准确机制尚不清楚，但已知反应性氧可引起许多组织损伤。作为最强的氧化剂，羟基自由基(·OH)能够使脂质过氧化，导致细胞中蛋白质氧化和DNA损伤(参见，例如Lai和Piette，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.),78:51-59,1977以及Dizdaroglu和Bergtold，分析生物化学(Anal.Biochem.),156:182,1986)。另一方面，尽管反应性差，超氧化物阴离子自由基(·O₂^-)参与了氧化反应的全部过程，所述氧化反应按下式产生过氧化氢和羟基自由基：

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(2)反应(1)由SOD催化，而在痕量铁金属存在的条件下，反应(2)迅速进行(参见，例如Haber和Weiss,Proc.R.Soc.Ser.A.,147:332,1934)。已知超氧化物阴离子自由基可以从铁蛋白中释放出铁(参见，例如Wityk和Stern,Crit.Care Med.,22:1278-93,1994)，释放出的铁进一步加速再氧合组织中铁催化的芬顿(Fenton)反应，产生有害的羟自由基(如反应(3)和(4)所示)，参见，例如Halliwell和Gutteridge,Halliwell和Gutteridge.生物学和医学中的自由基，第2版，Oxford:Clarendon Press,15-19(1989):

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(4)