[发明专利]免疫定向治疗

说明书

在本专利中已经公开了展示特异的离子键对排列的非常特异的氨基酸序列，特别是如果所述离子键存在于包括至少一个氨基酸的非极性疏水跨膜区段的至少一侧，在与细胞膜的载体一起存在时，这样的序列诱导胞吞作用并引起特异的细胞内和细胞外事件的活化，这些事件通常只是由于抗原MHC-Ⅱ复合物与T细胞受体(TCR)和CD3膜复合物的相互作用产生的。这些特异的氨基酸离子键对序列只存在于免疫系统适当发挥功能的过程中的细胞膜内，允许在抗原呈递后活化的T细胞克隆扩展。如果将至少包括在疏水区段一侧的特异离子键对呈递给来自非免疫来源的细胞，那么发生来自特异标记分子的细胞膜的细胞质循环增强，这除去了受这些特异肽序列影响的细胞类型的正常免疫功能。已经证明本发明的氨基酸序列以依赖剂量的方式下调Ia分子在人巨噬细胞上的表达的能力。一些体外实验表明不经含有Ia的巨噬细胞介导的直接的T细胞抗原相互作用可以导致抗原特异抑制T细胞的产生。所有的实验证据表明辅助T细胞的抗原反应性克隆的发育需要在组织中存在含有Ia的细胞。这种由α胎盘蛋白和/或细胞因子抑制因子产生的这些Ⅱ类分子(Ia)在膜表面的表达的抑制，是免疫系统接受新出现的抗原为自身免疫系统的信号。所以，经常有报道说在对多克隆B细胞活化的免疫活化后产生自体抗体是随着某些病毒、细菌和寄生虫感染(例如，HIV，疟疾)而发生的。这些附着于疏水氨基酸序列的特异肽离子键对的效果证明它们是组成性肽区段，这些区段是在α胎盘蛋白和细胞因子分子内的，这些分子参与诱导对呈现这些序列的感染生物体的耐受和维持这种耐受性状态。

在鉴定这一特异类型的序列和它产生特异免疫信号的能力以及它增强或引发附着肽或糖肽的胞吞作用的能力的过程中，我们已经鉴定这些特异的氨基酸序列是用于许多感染因子使用的机制，利用这些序列不仅能够破坏寄主的免疫防御，而且能够允许渗透或使靶淋巴组织感染。

氨基酸和其残基(即，其中一个或更多的氢原子已经除去的氨基酸)在本文中是用它们的3字母缩写(例如，“Lys”是赖氨酸)表示的，这是本领域技术人员已知的。

根据本发明，提供了在患有免疫缺陷和/或一种或多种选自下组症状的病人中能够增强免疫应答的药物组合物和方法：

(a)病毒感染产生的免疫缺陷，

(b)由细菌、支原体、真菌和/或寄生虫中的一种或多种感染产生的免疫缺陷，

(c)瘤形成组织的生长产生免疫缺陷，

(d)细胞因子或激素不平衡或患者内的天然产物的不平衡产生的免疫缺陷，

(e)肌痛性的脑脊髓炎(ME)，

(f)接种或病毒感染后疲劳症，

(g)肺结核感染，和

(h)疟疾感染；该方法包括对病人以增强免疫应答的有效量的药物组合物给药，该组合物至少含有一种多克隆或单克隆抗体或至少其一个Fab片断，所述抗体针对选自下组化合物的至少一种而产生：

C-X-A-B-Y-Z；

C-X-A-B-D；

C-X-A-B；

D-A-B-Y-Z；和

A-B-Y-Z

其中：

X是共价键或至少含有一个氨基酸残基的氨基酸亚序列；

Y是共价键或至少含有一个氨基酸残基的氨基酸亚序列；

D是至少含有一个氨基酸残基的氨基酸亚序列；

A是赖氨酸，精氨酸或组氨酸；

B是谷氨酸或天冬氨酸；

C是载体化合物残基；

Z是载体化合物残基。

本发明同时提供例如在患有前面所述的症状的病人中增强免疫应答的药物组合物和方法，包括对所述病人以增强免疫应答的有效量的药物配方给药，该配方至少含有一个多克隆或单克隆抗体或至少含有其一个Fab片断，所述抗体针对选自下组化合物的至少一种而产生：

D-A-B-E；

D-A-B；和

A-B-E；

其中：

D是至少含有一个氨基酸残基的氨基酸亚序列；

E是至少含有一个氨基酸残基的氨基酸亚序列；

A是赖氨酸，精氨酸或组氨酸；

B是谷氨酸或天冬氨酸；

并且其中所述的至少一种化合物至少含有4个氨基酸残基。在本发明的特定方面，该化合物可以由16个或更少的氨基酸残基，或8个或更少的氨基酸残基组成。

在本发明的特定方面，至少一种化合物可以由16个或更少的氨基酸残基，8个或更少的氨基酸残基，或4个或更少的氨基酸残基组成。