[发明专利]吡喃并吲哚和咔唑COX－2抑制剂

说明书

发明所属领域

本发明属于抗炎和抗癌药物制剂领域并且具体地讲涉及用于治疗炎症和与炎症有关的疾病例如关节炎以及用于治疗结肠直肠癌的化合物、组合物和方法。发明背景

现已发现，前列腺素与人的一些慢性疾病的病理生理学相关，它们与作为关节炎疾病例如风湿性关节炎和骨关节炎中疼痛、水肿和血管通透性的介质有关(Lewis and Kreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))。另外，现在已有人认为，前列腺素还与结肠直肠癌的病理生理学有关(Marcus,NewEng.J.Med.,333,656-657(1995))。这样，可抑制前列腺素合成的制剂可用于治疗这些疾病。

前列腺素的生物合成以前被认为是由于单一一种环氧化酶作用于花生四烯酸形成前列腺素H₂(Vane et al.,Postgrad.Med.J.,66(Suppl 4),S2-S17(1990),Lewis andKreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))，随后此中间体被多种末端酶转化成前列腺素家族中的各种不同的成员。对于关节炎疾病，临床使用环氧化酶抑制剂(通常称作NSAID：非甾类抗炎药)已经得到良好实施(Brooks et al,New Eng.J.Med.,324,1716-1725(1991))；但这些化合物具有严重的G.I.副作用，因为前列腺素在维持胃肠功能和肾血流方面起着重要作用(Dajani et.al.,J Physiol.Pharmacol.,46,3-16(1995)；Somasundaram et al,Scand.J.Gastroenterol.,30,289-299(1995))。在旧的单一环氧化酶模式下，显然与在G.I.组织中抑制前列腺素合成相比，在发炎组织中选择性抑制前列腺素的合成似乎不会成功，除非能够实现组织特异性。

最近存在有两种不同环氧化酶的发现已经提出了一种新的模式，其可以使得化合物在发炎组织中抑制前列腺素合成作用不同于在G.I.组织中抑制前列腺素合成作用(Hayllar,Lancet,346,521-522(1995),Lewis and Kreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))。在新的模式下，在G.I.组织中负责前列腺素合成的构建环氧化酶被称作COX-1，而在发炎组织中负责前列腺素合成的诱导环氧化酶被称作COX-2。已有报导，几组NSAIDS对COX-1和COX-2的抑制能力存在差异，这就使得选择性抑制成为可能(O’Neill et al,Molec.Pharmacol.,45,245-254(1994)；Laneuville et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,271,927-934(1994)；Mitchell et al.Proc Natl.Acad.Sci.USA,90,11693-11697(1993))。人们希望，选择性COX-2抑制剂不仅在炎症疾病中具有临床功效，而且还能具有较低的G.I.毒性，现在已有动物模型试验证据支持这种设想(Chan et.al.,J.Pharmacol Exp.Ther.274,1531-1537(1995)；Masferrer et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,3228-3232(1994)；Seibert etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,12013-12017(1994))。而且，这可能是NSAID依托度酸对COX-2的抑制作用选择性高十倍而具有改进的G.I.安全性的机理所在(Glaser et.al.,Eur.J.Pharmacol.281,107-111(1995))。因此，具有潜力能降低G.I.副作用的新的COX-2抑制剂显然是抗关节炎治疗所追寻的目标。另外，现已发现，在结肠直肠癌中COX-2酶被调高，而选择性COX-2抑制剂还可用于这种疾病的治疗(Sano et.al.,Cancer Res.,55,3785-3789(1995))。还有，现已发现，消炎痛，作为具有G.I.副作用的COX-2相对无选择性抑制剂可用于治疗早老性痴呆(Rogers et.al.,Neurology,43,1609-1611(1993))，这表明COX-2选择性抑制剂不仅可以用于治疗早老性痴呆，而且还是具有较低G.I.副作用的安全治疗剂。