[发明专利]吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域    

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制作用、对呼吸道选择性强的具有扩张支气管作用的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法。

背景技术

特开平2-243689号公报和特开平4-253978号公报公开了吡唑并吡啶环3-位上被二氢哒嗪酮和哒嗪酮基团取代的化合物。然而，这些专利公开公报所要求保护的化合物其吡唑并吡啶环的2位取代基限于芳基，如苯衍生物等芳基，而不包括该取代基为烷基的本发明化合物。特开平8-12673号公报也公开了具有扩张支气管作用的吡唑并吡啶衍生物。但是，这些公开公报中揭示的化合物与本发明化合物结构完全不同。

自从发现细胞内cAMP和GMP上升引起支气管扩张作用以来，分解cAMP和GMP的酶磷酸二酯酶的抑制剂作为支气管扩张药，引起了人们的注意。在磷酸二酯酶抑制剂药物中，可提到茶碱，但茶碱对靶器官的选择性低。因此，以扩张支气管为目的对患者使用茶碱时，经常发生心率加快、呕吐、中枢作用等不希望有的作用。

选择性地作用于靶器官-气管、通过强效的磷酸二酯酶抑制作用而发挥支气管扩张作用的药物，是强烈期望开发的副作用少的理想药物。

本发明者们对具有磷酸二酯酶抑制作用、对气管选择性强的支气管扩张作用的化合物反复进行锐意研究的结果，发现了与迄今已知的支气管扩张药结构不同的新型化合物吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物，其安全性高、具有对呼吸道选择性强的支气管扩张作用，从而完成了本发明。

发明概述本发明为以通式(1)〔式中，R¹为C_1-4低级烷基、C_3-6环烷基，R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同地表示氢原子、C_1-4低级烷基、苯基等，且R³和R⁵也可结合形成双键〕为特征的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其药理学上允许的盐，及具有至少一种或一种以上这类化合物为有效成分的支气管扩张药。

本发明中，通式(1)表示的化合物的药理学上允许的盐可列举如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐等。

本发明的通式(1)中，“低级烷基”表示甲基、乙基、丙基等直链或支链的C_1-4烃基，“环烷基”可列举C_3-6环烃，“卤原子”可列举氯、溴、碘。

按照本发明，上述通式(1)表示的化合物中，R³与R⁵为不形成双键的化合物、即通式(1a)表示的化合物〔式中，R¹如前所述，R²、R⁴、R⁶、R⁸相同或不同地表示氢原子、C_1-4低级烷基、苯基〕可通过下述通式(6)所示化合物与肼反应而制成。〔式中，R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁸如前所述〕

反应可在有机溶剂(如苯、甲苯、乙酸、乙醇等)中、在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行。其中以反应溶剂为乙醇、反应温度为加热回流温度为佳。

通式(1)中R³与R⁵结合形成双键的化合物，即通式(1c)[式中，R¹、R²、R⁴如前所述]表示的化合物，可通过将通式(1b)[式中，R¹、R²、R⁴如前所述]表示的化合物氧化而制成。

反应宜在乙酸溶剂中，与溴反应，反应温度以50-60℃为佳。