[发明专利]4－[5－甲基－3－苯基异噁唑－4－基]苯磺酰胺的晶型

说明书

                      本发明的范围

本发明涉及抗炎药物的范围，准确的说，涉及4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型，制备晶型的方法、药用组合物以及治疗环氧合酶-2(COX-2)有关疾病包括炎症的方法。

                      本发明的背景

前列腺素在炎症过程中起重要作用，抑制前列腺素的产生，特别是PGG₂、PGH₂和PGE₂的产生已是发现抗炎药物的常用指标。然而，常见的非甾体抗炎药物(NSAIDs)在减轻与炎症过程有关的前列腺素引起的疼痛和肿胀方面是有活性的，在影响与炎症过程无关的其它前列腺素调节过程中也是有活性的。这样，使用大剂量最常见的NSAIDs可以产生严重的副作用，包括威胁生命的溃疡，这限制了它们的疗效。使用皮质甾类替代NSAIDs将会有甚至更严重的副作用，长时期使用时更是如此。

已发现先前的NSAIDs在人二十碳四烯酸/前列腺素通道中是通过抑制酶包括环氧合酶(COX)来防止前列腺素的产生。最近发现的与炎症有关的可诱导的酶(命名“环氧合酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶Ⅱ”)提供了一个可行的抑制指标，它能更有效地减轻炎症并较少产生与抑制环氧合酶-1(COX-1)有关的严重副作用。

在Talley等的美国专利5633272和国际申请WO96/25405中描述了一组取代的异噁唑化合物。所述的化合物用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。作为选择性抑制COX-2优于COX-1的抑制剂，4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺表现出潜力。

对于所有的药用化合物和组合物来说，药物化合物的化学和物理的稳定性在药物的商业发展的过程中是重要的。这样的稳定性包括在室温，尤其在潮湿和贮存条件下的稳定性。提高不同贮存条件下的稳定性需要预测药品在商业产品寿命期内各种可能的贮存条件，稳定的药物可以避免使用特殊的贮存条件以及避免频繁更换库存。药物化合物在生产过程中也必须是稳定的。生产中常常需要粉碎药物以获取具有均匀的粒径及表面积的药物原料，不稳定的原料常常产生多晶型的变化。因此，能增强药物物质稳定性模式的任何修正方法都可提供胜于稳定性差物质的有意义的益处。

现已发现将4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺可以制成不同的晶型。在机械粉碎(磨碎)之后，较早的结晶物质(晶型A)是不稳定的，并且对热是不稳定的。最近测定的晶型(晶型B)较稳定并已改善了物理特性。

                       图表简述

图1表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的差示扫描量热(DSC)分布图。

图2表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的差示扫描量热(DSC)分布图。

图3a表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的红外图谱。

图3b表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的红外图谱。

图4表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的X射线衍射图样。

图5表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的X射线衍射图样。

                     本发明详述

已发现可以将4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺制成指定为“晶型B”的晶型。通过下面方法可以鉴定晶型B。

                      熔点

用Thomas Hoover熔点测定仪或用Mettler FP 900 Thermosystem熔点测定仪测定熔点。用TA Instruments Differential ScanningCalorimeter(Model 2100 controller,Model 912 dual calorimeter)通过差示扫描量热法测定熔化范围。将样品(1-2mg)置于敞开的铝盘中，以10℃/分钟加热。

晶型A在160.2℃出现初熔，由于结晶重排，所以在170.9℃嵌入放热(imbedded exotherm)(见图1)。晶型B在170.9℃出现初熔(峰在172.5℃)。晶型B的DSC实例见图2所示。

                        红外光谱