[发明专利]N－[(1－正丁基－4－哌啶基)甲基]－3,4－二氢－2H－[1,3]噁嗪并[3,2－α]吲哚－10－甲酰胺及其盐的制备方法及在本方法中的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及具有药理学活性化合物的一种新的合成方法。

WO93/18036(SmithKline Beecham plc)描述了具有5-HT₄受体拮抗剂活性的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：其中X为O、S、SO、SO₂、CH₂、CH或NR，其中R为氢或C_1-6烷基；A为具有2-4个碳原子的饱和或不饱和的聚亚甲基链；R₁和R₂为氢或C_1-6烷基；R₃为氢、卤素、C_1-6烷基、氨基、硝基或C_1-6烷基；R₄为氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；Y为O或NH；Z为亚式(a)、(b)或(c)：其中n¹为1、2、3或4；n²为0、1、2、3或4；n³为2、3、4或5；q为0、1、2或3；p为0、1或2；m为0、1或2；R₅为氢、C_1-12烷基、芳烷基或R₅为(CH₂)_z-R₁₀，其中z为2或3和R₁₀选自氰基、羟基、C_1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C_1-6烷基、COC₆H₅、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁COR₁₂、SO₂NR₁₁R₁₂或NR₁₁SO₂R₁₂，其中R₁₁和R₁₂为氢或C_1-6烷基；及R₆、R₇和R₈独立为氢或C_1-6烷基；和R₉为氢或C_1-10烷基；或具有5-HT₄受体拮抗剂活性的式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y键被杂环生物等电子排位体置换。

在这里描述的烷基或含烷基的基团的实例包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁或C₁₂支链、直链或环烷基(适合时)。C_1-4烷基包括甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲和叔-丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括与普通酸的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐和药学上可接受的有机酸盐例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮基戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡糖-1-磷酸盐。

药学上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的季铵盐衍生物例如通过用化合物R_x-T季铵化形成的化合物，其中R_x为C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基或C_5-7环烷基，T为相应酸的阴离子的酸根。R_x合适的实例包括甲基、乙基、正和异丙基，苄基以及苯乙基。T合适的实例包括卤离子如氯离子、溴离子和碘离子。

药学上可接受的盐的实例也包括内盐例如N-氧化物。

式(Ⅰ)的化合物，它们的药学上可接受的盐(包括季铵盐衍生物和N-氧化物)也可以形成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，它们都包括在涉及的式(Ⅰ)化合物或其盐中。

实施例3描述式(Ⅰ)化合物的盐酸盐：

A为-CH₂-(CH₂)_r-CH₂-，其中r为1；