[发明专利]一种粉末状制剂的制备工艺

说明书

本发明涉及一种粉末状活性物质或粉末状制剂的制备工艺，该制剂包含一种均匀分布于包含至少一种配料的基质组合物中的活性物质。该活性物质是一种药物、一种药物前体、一种诊断试剂、一种精细化学药品、一种维生素或类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素。

胡萝卜素是基于多共轭双键的烃类，多具有鲜明的颜色(主要为红色到黄色)。加之其含氧化合物(胡萝卜醇)，它们属于类胡萝卜素类。它们存在于很多天然物质中，即不同类胡萝卜素的混合物，如：存在于藻类、真菌、植物油、胡萝卜、红辣椒中。这些用作化妆品或食品工业的生理无害色素可从某些天然产品中提取。如来源于红辣椒中的红色类胡萝卜素可用于口红的色素。这些有色提取物的缺点是来源于不同的初产品具有不同的杂质以及有色组分的组成不一致。

因此，性质相同的类胡萝卜素产品尤其是β-胡萝卜素的各种合成方法纷纷发展起来了。在它们的药物应用中，纯的胡萝卜素的制备是必不可少的。β-胡萝卜素在此领域尤其受到关注。在药物制剂中β-胡萝卜素用作维生素A的前体。由于其抗氧化活性，也用于预防和治疗某些癌症。在过去的数十年中发展了大量的β-胡萝卜素产品的不同的合成路线。在工业应用的合成方法中，如根据Karer,Pommer,Inhoffen和Isler的方法，在最后一步中得到的β-胡萝卜素是用烷烃如正庚烷，或氯代烃如二氯甲烷从反应溶液中提取的。干燥后就得到固体产品，通常将其通过研磨来粉碎或溶于通用溶剂中，然后加入到基质成分中，最后将包含该均匀分布的活性物质的基质成分转化成粉末。

缺点是终产物中的溶剂浓度在使用大量的技术力量后只能降低到对健康无害的水平。此外通过研磨不可能或很难制成粒径小于10μm的颗粒。然而小粒径的产品具有理想的生物利用度。

本发明的目的是制备一种选自于药物、药物前体、诊断试剂、精细化学药品或类胡萝卜素、尤其是β-胡萝卜素的粉末状制剂，该制剂粒径小于10μm，特别是小于1μm。

类胡萝卜素、尤其是β-胡萝卜素以及很多药物不溶于水，而且在大多数有机溶剂中只有很低的溶解度。该性质和大粒径颗粒的利用度阻碍了β-胡萝卜素的直接应用，如，作为水溶性食品的色素或用作饲料添加剂或用于化妆品领域。因此过去作了很多尝试，也是本发明的一个目的，以制备粒径小于10μm，特别是小于1μm的类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素。

由于药物的低水溶性，药物的溶解以及之后的吸收对药物的生物利用度十分关键。因此药物经常以微粉化的形式或粒径小于1μm的细粉末形式使用。

将β-胡萝卜素溶于超临界流体，优选二氧化碳或一氧化二氮的工艺在DE-OS2943267中提出。一氧化二氮对β-胡萝卜素的溶解性比二氧化碳稍强。因为溶解性较差，为了使β-胡萝卜素在超临界气体中的浓度达重量的0.01％，压力必须达到500巴。将这些超临界的很稀的溶液在合适的降压设备如毛细管中迅速降压。这些超临界流体对胡萝卜素的溶解能力随之丧失，胡萝卜素被分成细小的形式。粒径小于1μm。这些颗粒从大量的气流中分开是通过在明胶水溶液中降低超临界溶液的压力而实现的。籍此，还保留了一些纳米颗粒。其中可任选地加入其它的添加剂，如防泡剂、玉米淀粉、甘油的明胶溶液干燥后压成口服的固体药剂。因为制备一公斤粉末状β-胡萝卜素需要1000多公斤气体，该工艺总的来说很昂贵。

在另一个Chang和Randolph的“从超临界流体中沉淀微粒有机颗粒”，AICHE Journal,35卷，No.11(1989):1876-1882中提到，在高压和高温的超临界二氧化碳中溶解β-胡萝卜素。β-胡萝卜素在二氧化碳中的溶解性强烈的依赖于温度和压力，随温度和压力的升高而升高。β-胡萝卜素在35℃和500巴的二氧化碳中的溶解度为0.00049％(重量比)，而恒定压力下当温度升高到55℃时溶解度升高到0.0016％(重量比)。根据Chang和Randolph的研究，通过缓慢降压和或降温β-胡萝卜素能从超临界气体中结晶出来，且类似的纳米范围的微粒大小和晶型可通过调节温度和压力的变化速度在一定范围内改变。这个工艺的缺点是溶解和结晶的时间长，在30分钟到几小时之间。因为溶解度较低，所以该工艺在室温下产量很低以致于不可能以经济方式获取的大量的粉末。