[发明专利]5H－吡咯并[2,1－C][1,4]－苯并二氮杂的3－甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及新的三环非肽血管加压素拮抗剂，它们可以用于治疗需要降低血管加压素作用的疾病，例如充血性心力衰竭、过量肾水再吸收疾病和血管阻力增加以及冠状血管收缩增加的疾病。

本发明的背景

血管加压素是由垂体后叶相应于脑渗透压感受器检测的血浆渗透性的增加或低压容量感受器以及动脉压力感受器感觉的血容量和血压的降低而释放的。该激素通过两种明确定义的受体亚型，即血管V_1a受体和肾上皮V₂受体而起作用。血管加压素诱导的抗利尿作用(由肾上皮V₂受体介导)有助于维持正常的血浆渗透性、血容量和血压。

血管加压素与部分充血性心力衰竭有关，在该病中外周阻力增加。V_1a受体拮抗剂可以降低系统性血管阻力、增加心输出量并预防血管加压素诱导的冠状血管收缩。因此，对于血管加压素诱导的总外周阻力增加和局部血流改变的疾病，V_1a受体拮抗剂可以作为有效的治疗药物。V_1a受体拮抗剂可以降低血压、诱导低血压作用，因此可以有效治疗部分类型的高血压。

阻断V₂受体可以用于治疗以自由水的过量肾再吸收为特征的疾病。抗利尿作用是由下丘脑释放的血管加压素(抗利尿激素)调节的，该激素可以与肾集合小管细胞上的特异受体结合。此种结合可以刺激腺甘酸环化酶，并促进cAMP-介导的水渗透入这些细胞的腔表面。V₂拮抗剂可以校正充血性心力衰竭、肝硬变、肾病综合征、中枢神经系统损伤、肺病和低钠血症中的流体潴流。

血管加压素水平升高发生于充血性心力衰竭的病人中，在具有慢性心力衰竭的老年病人中更普遍。在低钠血的充血性心力衰竭和血管加压素水平升高的病人中，V₂拮抗剂通过拮抗抗利尿激素的作用可以有助于促进自由水的排泄。基于该激素的生化和药理作用，预期血管加压素拮抗剂可以有效治疗和/或预防高血压、心机能不全、冠状血管痉挛、心肌缺血、肾血管痉挛、肝硬变、不适当的抗利尿激素分泌综合征(SIADH)、充血性心力衰竭、肾病综合征、脑水肿、脑缺血、脑出血性休克、血栓形成-出血和异常水潴流。

下列先有技术文献描述肽血管加压素拮抗剂：M.Manning等的J.Med.Chem.,35,382(1992)；M.Manning等的J.Med.Chem.,35,3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek的美国专利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer的美国专利5,055,448(1991)；F.E.Ali的美国专利4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等的Drug News and Perspective,4(4),217,(5月)(1991)。P.D.Williams等报道有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.,35,3905(1992)]，该激素与V₁和V₂受体结合也显示微弱的血管加压素拮抗剂活性。肽血管加压素拮抗性不具有口服活性和选择性。某些显示部分激动剂活性。