[发明专利]硝酸酯衍生物和它们在治疗尿失禁和其它疾病中的用途

说明书

本发明涉及用于治疗泌尿疾病的新的药物。这些疾病一般归为单一功能病理类，其特征有数个症状，包括排尿变化(例如尿失禁)、尿量变化(如多尿症、少尿、无尿症)、尿表象变化(例如血尿)、水肿(例如全身水肿)、疼痛(例如膀胱痛)。

本发明涉及治疗某些形式的尿失禁(抗尿失禁化合物)或水肿(利尿剂)时具有优越疗效并且似乎能被人体充分耐受的新化合物。

具体地讲，人们已知尿失禁被认为是由输尿管下段的损伤或功能低下导致的排尿控制疾病。特别涉及到膀胱平滑肌(称为逼肌)和内(平滑肌)以及外(纹状肌)尿道括约肌(见如Ferguson D.和ChristopherN.,Urinary bladder function and drug development,Trends inPharmacological Sciences,1996,17,161-165)。该申请报道以不同原因和症状为特征的各种类型的尿失禁。下面将会具体提到。-紧张性尿失禁，该种尿失禁为由于腹内压力增加(例如由于咳嗽或用力时)引起的少量的尿排出。紧张性尿失禁是由于膀胱尿道角度和尿道括约肌松弛的变化引起的。紧张性尿失禁常常发生于妇女中，特别是经产妇。-急迫性尿失禁，该种尿失禁为无力控制膀胱，因此出现突然和紧急的排尿刺激。急迫性尿失禁是由于无明显原因(逼肌不稳定)或由间质性膀胱炎或其它导致膀胱兴奋过度的炎症性疾病引起的膀胱肌的间断收缩引起的。似乎在这些情况下均存在膀胱神经刺激的变化；-由膀胱过度扩张引起的尿失禁，该种尿失禁发生于由阻塞性原因导致的慢性尿潴留情况下。膀胱从来没有完全排空过，因此导致少量尿的连续排出。-完全尿失禁，该种尿失禁为由于无力控制括约肌而彻底丧失对膀胱的控制。这是由于神经严重损坏的结果。

在已知领域中，现行的治疗方法均基于三种不同的途径，例如见上述的公开物和Anderson K.E.的Pharmacology of lower urinarytract smooth muscles and penile erectile tissues,Pharmacological Reviews,1993,45,253-308。-降低逼肌的反应性，-改变感觉神经的神经传递，-改变尿道的阻力。

根据第一个途径，逼肌的收缩是受副交感神经系统刺激的，乙酰胆碱为主要的介质。因此，可以用抗胆碱能的药物降低膀胱的活动过强。然而，由于它们对系统性胆碱能的副作用包括例如口干、便秘和心动过速，因此它们虽然有效但是使用有限。考虑到膀胱的过敏性常常与膀胱阻塞性疾病有关，因此给予抗胆碱能药物有激发急性尿潴留的危机。

另一个降低逼肌反应性的药理途径为使用帮助开放钾通道的药物或使用钙拮抗剂，这些药物可以松弛平滑肌。然而，其缺点为由于这些药物产生的非特异性血管扩张作用导致显著的低血压作用。

另外的降低逼肌活动的药理措施包括使用前列腺素合成抑制剂，在部分逼肌活动过度中实验了这些抑制剂，对于遗尿的病例取得了良好的效果但是也产生了严重的副作用。它们的应用基于这样一个事实，即人们发现在神经性刺激后膀胱中合成大量的前列腺素，而部分前列腺素似乎为逼肌收缩的介质。另外部分前列腺素与严重的急迫性尿失禁和部分尿道炎症性疾病的膀胱活动过强有关。

因此，非甾体抗炎药可有效用于降低膀胱兴奋阈值，并因此对逼肌不稳定的病例有效。不幸的是它们具有在有效剂量时耐受性小的缺点，特别是在胃肠道中。

同样，合成酶抑制剂不能阻止膀胱的兴奋性过度和由炎症例如间质性膀胱炎导致的痛觉过敏(见Rice A.S.C.,Topical spinaladministration of a nitric oxide synthase inhibitor prevents thehyperreflexia associate with a rat model of persistent visceralpain,Neuroscience Letters,1995,187,111-114)。然而，由于这些药物的药理模式的相对非特异性，目前仍然没有此类药物可以用于治疗。

第二个途径(包括在由神经系统损伤导致的尿失禁的情况下改变感觉神经传递)包括实验使用作用于神经传递的药物，例如γ-氨基丁酸(GABA)或肽或嘌呤，它们均为尿道中重要的神经递质。

人们也已知可以使用辣椒素进行膀胱内安装，有时可以得到令人满意的结果。然而，由于其短暂的作用，该治疗方法临床应用受到限制，此外仅在局部使用时可以获得效果。