[发明专利]新型联苯二甲酸衍生物及其制备方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及下式(1)所表示的新型联苯二甲酸衍生物，能有效治疗肝功能失调及肝炎，并涉及它们的制备方法其中，M₁和M₂，可相同或不同，各自表示碱金属原子。

先有技术描述

一般而言，联苯二甲酸衍生物能有效治疗肝炎，这一点已见报道，特别是下式(2)所表示的4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲二氧基)联苯二甲酸二甲酯(本文称作“D.D.B”)曾作为抗肝炎药得到商业化应用。

能有效治疗肝功能失调的上式(2)所表示的D.D.B是一种合成衍生物，具有与从五味子果实中提取的五味子素C类似的化学结构。D.D.B的作用是阻止与病毒、毒素或药物有关的肝细胞损伤。D.D.B也能有效增强肝功能，特别是对肝炎病人的血清转氨酶值，即血清谷丙转氨酶(本文称为“S-GPT”)值有效。D.D.B的制备方法及其物理性能在日本专利特许公开号昭和60-209582中有更详细的描述。

尽管D.D.B在功效方面对S-GPT值正常化效果很好，但在使血清谷草转氨酶(本文称作“S-GOT”)值正常化方面疗效不大[欧洲专利申请公开号90-353358]。如上式(2)所示，由于它的化学结构一般是由水不溶性联苯基、甲酯基和烷基苯基醚构成，故D.D.B在水中表现极低的溶解度，小于0.01％(W/W)。在这方面，有报道说由于它在胃肠道内吸收性差而造成人体中的生物利用度小于30％[韩国药物学会，26卷1期“联苯二甲酸二甲酯的增溶和它的软胶囊设计”]。

而且，由于实际上D.D.B在水中不溶解，欲将其配制成口服液或注射针剂形式则很难做到，因此仅限于制成固体形式如口服片或胶囊。

为克服上式(2)所表示的D.D.B的缺点，本发明人长期致力到新型联苯二甲酸衍生物的开发研究，通过合成一种对肝炎有极好疗效，能同时使S-GPT和S-GOT值正常的新型联苯二甲酸衍生物而完成本发明。因为上述化合物在水中有很高的溶解度，故能配制成口服液或注射针剂。

发明概述

本发明的目的是提供一种对肝病有很好疗效的且能配制成某些如口服液或注射针剂等药剂形式的新型水溶性联苯二甲酸衍生物，它的制备方法和含该衍生物作为活性成分的药物组合物。

附图简介图1a是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸二纳的I.R谱图；图1b是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸二纳的H′-NMR谱图；图2a是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸二钾的I.R谱图；图2b是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸二钾的H′-NMR谱图；图3a是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸钾钠的I.R谱图；图3b是4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲基二氧基)联苯二甲酸钾钠的H′-NMR图；

发明详述

本发明涉及下式(1)所表示的联苯二甲酸衍生物：其中，M₁和M₂可相同或不同，各自代表碱金属原子。

并且，本发明进一步涉及上式(1)所表示的联苯二甲酸衍生物的制备方法，该方法包括：将式(2)所表示的化合物分散到含水和低级醇的共溶剂中；将碱金属氢氧化物溶液加入到上述混合物中，加热反应；调节溶液PH值约为7，并减压下浓缩；将丙酮滴加入上述溶液使其沉淀。

另外，本发明还涉及含有上式(1)所表示的联苯二甲酸衍生物作为活性成分，同时含有药理可接受载体的药物组合物。用于治疗肝功能失调及肝炎。

下文将更详细地解释本发明。

本发明涉及一种具有极好保肝作用且在水中有更好溶解度的新型联苯二甲酸衍生物。因而该衍生物能配制成口服液或注射针剂的药剂形式，用于治疗肝功能失调及肝炎。

具体地说，按本发明，上式(1)所表示的理想联苯二甲酸衍生物包括4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲二氧基)联苯二甲酸二钠、4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲二氧基)联苯二甲酸二钾、4,4′二甲氧基-5,6,5′,6′-二(亚甲二氧基)联苯二甲酸钾钠。

按照本发明，上式(1)所表示的联苯二甲酸衍生物按下述方法制备：