[发明专利]作为眼压降低剂的前列腺素的顺式－△4类似物

说明书

本发明涉及治疗青光眼和眼压力过高的新化合物。具体地说，本发明涉及利用某些D和F系列前列腺素的顺式-Δ⁴类似物治疗青光眼和眼压力过高。

青光眼是一种进行性疾病，它引起视神经受损，并且最终导致失明。该疾病的病因是多年广泛研究的课题，但是仍然未充分了解。由于在眼前房中过量的房水，该疾病的主要症状和/或危险因素是眼内压提高或眼压力过高。

尚未充分了解引起前房房水积累的原因。已知可以通过施用某些药物至少部分地控制已升高的眼内压(“IOP”)，这些药物或可减少眼内房水的产生(如β-受体阻断剂和碳酸酐酶抑制剂)或可促进眼睛流出房水(如缩瞳药和拟交感神经药)。

大多数类型的常规用于治疗青光眼的药物具有潜在严重的副作用。缩瞳药(如毛果芸香碱)可造成视力模糊和其它视觉副作用，这些副作用或导致降低的患者顺应性或导致终止治疗。全身性施用碳酸酐酶抑制剂也可造成严重的副作用，如恶心，消化不良，疲劳和代谢性酸中毒，这些副作用可影响患者的顺应性和/或迫使终止治疗。由于β-受体阻断剂对肺部组织中的β-2-受体的作用，使得人们逐渐将它们与严重的肺部副作用相关联。拟交感神经药可造成心动过速，心律不齐和高血压。近来，在本领域中描述了一些在降低眼内压中有用的前列腺素和前列腺素衍生物。然而，典型地，用于治疗提高的眼内压的前列腺素治疗伴有不期望的副作用，如不同严重程度和持续时间的兴奋和充血。因此仍然需要一些治疗法，其控制与青光眼有关的眼内压升高而没有大多数常规疗法所伴随的那种程度的不期望的副作用。

前列腺素是花生四烯酸的代谢衍生物。体内的花生四烯酸转化成前列腺素G₂，其接着转化成为前列腺素H₂。其它天然存在的前列腺素是前列腺素H₂的衍生物。已发现了许多不同类型的前列腺素，包括A,B,D,E,F,G,I和J-系列的前列腺素(EP 0 561 073 A1)。本发明感兴趣的是这样一些化合物，它们被认为表现出类似于PGD₂(式Ⅰ的D-系列前列腺素)和PGF_2α(式Ⅱ的F-系列前列腺素)所表现的IOP降低机制：

目前尚未充分了解PGD₂受体活化作用与IOP降低作用之间的关系。各种出版物曾报导PGD₂受体活化作用导致第二信使活化，尤其是导致刺激腺苷酸环化酶和引起cAMP水平的提高(Thierauch.前列腺素和其受体：Ⅱ．受体结构和信号转导，高血压杂志(Journal ofHypertension),12卷，1-5页(1994))。不论何种机理，PGD2已显示出降低IOP(Nakajima，前列腺素D2及其类似物BW245C对人眼内压的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,229卷，411-413页(1911))。这样，开发具有IOP降低效能的合成PGD₂类似物已是眼科领域的热点。

本领域已寻求合成的PGD₂-型类似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413页(1911))。尽管PGD₂-型分子降低IOP，但这些类型的分子也与局部施用眼药所产生的不期望的副作用有关。这些作用包括IOP初始增加，结膜充血，微脉管通透性增加，以及嗜酸细胞浸润性增加(Alm，前列腺素衍生物在治疗青光眼上的潜在价值，眼科学的当前观点(Current Opinion in Ophthalmology),4卷，11期，44-50页(1993))。

类似地，目前尚未充分了解PGF_2α受体活化作用与IOP降低作用之间的关系。人们相信PGF_2α受体活化作用导致增加房水流出。不论何种机理，PGF_2α及其一些类似物已显示出降低IOP(Giuffre，前列腺素F_2α对人眼的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,222卷，139-141页(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-异丙酯降低眼内压而不减少房水流出)，美国眼科学杂志(American Journal ofOphthalmology),105卷，30-34页(1998))。这样，开发具有IOP降低效能的PGF_2α类似物已是眼科领域的热点。