[发明专利]2R,4S,R,S－和2S,4R,R,S－羟基伊曲康唑－和羟基沙波康唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及羟基伊曲康唑(hydroxyitraconazole)的光学纯异构体、特别是仲丁基(R,S)-异构体的两个顺式二氧戊环非对映异构体的制备方法，以及其磷酸酯和硫酸酯衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们治疗真菌感染的应用。

发明背景

伊曲康唑是一种众所周知的抗真菌剂，其在USAN和USP药名词典中被定义为4-[4-[4-[4-[(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮或者(±)-1-仲丁基-4-[p-[4-[p-[((2R^*,4S^*)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-Δ²-1,2,4-三唑啉-5-酮。市售物质是二氧戊环中呈顺式的异构体，以结构式Ⅰ表示：

将注意到，在式Ⅰ中有三个不对称碳(以星号表示)：两个在二氧戊环中，一个在三唑酮之仲丁基侧链上。有三个不对称碳的结构有八个可能的异构体：(R,R,R)、(R,R,S)、(R,S,S)、(S,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)、(S,R,R)和(S,S,R)。因为市售伊曲康唑是顺式异构体，其包含那些仅在二氧戊环中为顺式关系的异构体的混合物。按照惯例，第一个标记的手性中心在二氧戊环的C-2处，第二个在二氧戊环的C-4处，而第三个在仲丁基中，市售伊曲康唑是(R,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)和(S,R,R)异构体的混合物。本发明的化合物在二氧戊环中具有(2R,4S)和(2S,4R)构型。

对仲丁基侧链的亚甲基进行羟基化可产生另一个手性中心，而且产生另外八个可能的对映体。本发明的化合物是丁基链中的两个非对称中心是R(在α碳处)和S(在β碳处)的那些化合物。

在此所用的外消旋、ambiscalemic、scalemic或对映体纯的化合物的图解表示取自于Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)：实心楔形和虚楔形用于表示手性元素的绝对构型：波折线表示其所代表的键不会产生任何立体化学含意；实粗线和虚粗线是表明相对构型但有外消旋性质的几何符号；而楔形轮廓线和虚线表示未确定绝对构型的对映体纯化合物。因此，在以下结构中，那些具有空心楔形者包括两个该对纯的对映体，那些具有实心楔形者包括单一的、具有所示绝对立体化学的纯对映体。

伊曲康唑是一种口服的、广谱活性抗真菌剂，其结构上与咪康唑(miconazole)和克霉唑(clotrimazole)相近。其损坏麦角甾醇的合成，而麦角甾醇是真菌细胞膜的主要甾醇。这有可能导致细胞内容物的透过性和泄漏增加。在高浓度时，发生细胞内细胞器的退化、过氧物酶体的增加以及坏死。

口服给药后，伊曲康唑缓慢吸收。在每日给药的15天后达到峰值血浆浓度，而且伊曲康唑的药代动力学特性是非线性的。该化合物通过生物活性的羟基伊曲康唑被最终代谢为几种无活性的代谢物。代谢作用明显是通过肝代谢机理，而且在大多数患者中，没有代谢物从尿中排泄(见Hardin等人，Antimicro.Agents and Chemotherapy32,1310-1313(1988))。

伊曲康唑的外消旋化合物已被批准用作抗真菌剂，用于治疗芽生菌病和组织胞浆菌病。还调查了该化合物在治疗曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、甲真菌病、皮肤真菌和念珠菌病感染中的作用。