[发明专利]稠合的二环嘧啶衍生物

说明书

                        发明背景

本发明涉及新的二环嘧啶衍生物，该化合物可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，例如癌症。本发明还涉及使用所述化合物在哺乳动物、特别是人中治疗过度增殖性疾病的方法以及含有所述化合物的药物组合物。

在以下共同未决专利申请中公开了可用于治疗过度增殖性疾病的化合物：PCT国际专利申请号PCT/IB97/00675(1997年6月11日递交)、美国临时专利申请号60/028881(1996年10月17日递交)、PCT国际专利申请号PCT/IB97/00584(1997年5月22日递交)、美国专利申请号08/653786(1996年5月28日递交)、PCT国际专利申请公开号WO96/40412(1996年12月19日公开)和PCT国际专利申请公开号WO95/23141(1995年8月31日公开)。以上美国和PCT国际专利申请均全文引入本文作为参考。

已知当细胞的一部分DNA转变成癌基因(当被激活时可以导致恶性肿瘤细胞形成的基因)时，细胞就可以变成癌细胞。许多癌基因编码可以造成细胞转变的异常酪氨酸激酶蛋白。此外，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可以导致过度增殖性疾病，有时会导致恶性表型。

受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的大酶，它有用于和生长因子如表皮生长因子结合的细胞外结合区域、跨膜区域和细胞内部分，所述细胞内部分是作为蛋白质中磷酸化特异性酪氨酸残基的激酶，从而可以影响细胞增殖。已知所述激酶通常在常见的人类癌症例如乳腺癌、胃肠道癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中异常表达。现在还证实了具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、妇科的癌症和甲状腺癌中突变或过度表达。因此，据信受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如本发明的化合物，可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。

还证实EGFR抑制剂可用于治疗胰腺炎和肾脏疾病(例如增生性肾小球性肾炎和糖尿病引起的肾病)，并且还可以减少成功的胚细胞植入，从而可以用作避孕剂。参见PCT国际申请号WO95/19970(1995年7月27日公开)。

已知对人类含有激酶插入片段-区域的受体(kinase insert-domain-containing receptor,KDR)或鼠科动物胎儿肝脏激酶1(FLK-1)受体具有高度亲和性的多肽生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)与内皮细胞的增殖有关，尤其与血管发生和血管生成有关。参见PCT国际申请号WO95/21613(1995年8月17日公开)。能够结合或调节KDR/FLK-1受体的试剂，例如本发明的化合物，可用于治疗与血管发生和血管生成有关的疾病如糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。

                  发明概述

本发明涉及下式化合物及其可药用盐其中：

Z是下式的基团：或其中n是0-2的整数，p是0-3的整数；

R¹是H、C₁-C₆烷基或-C(O)(C₁-C₆烷基)；

R²是苯基或1H-吲唑-5-基，其中所述基团被1-3个R⁵取代基选择性取代，或R²是式(Ⅰi)或(Ⅰj)的基团或其中p是0-3的整数，n是0-2的整数；

或者R¹和R²合在一起形成式(Ⅰk)的基团其中的虚线表示单键或双键，m是0-4的整数；

各R³彼此独立地是H、-C(O)OR⁹或C₁-C₆烷基，其中所述烷基被卤素、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰或-C(O)OR⁹选择性取代；

R⁴是R³、-OR⁹或-NR⁹R¹⁰；