[发明专利]用于防治眼部感染的复方滴眼液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗和预防眼部感染、眼术后感染的药物，具体地说是由喹诺酮类第三代抗菌素、玻璃酸钠组分、增溶剂、防腐剂和生理缓冲液组成的复方滴眼液，本发明还涉及该滴眼液的制备方法。

由多种病原菌引起的眼都感染，如结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、麦粒肿、泪囊炎、睫状体炎、球内炎等，是严重危害人民健康的常见多发病。临床上一般采用由庆大霉素、氯霉素、新霉素、金霉素、粘霉素、多粘菌素、杆菌肽、霉菌素和小诺霉素、磺苄青霉素等制作成的滴眼液对该类疾病进行治疗。

然而，对于庆大霉素、氯霉素、新霉素、金霉素、粘霉素、链霉素、多粘菌素、杆菌肽、霉菌素抗菌素来说，由于存在着不同程度的细菌耐药性，使其在眼科临床的应用价值越来越小。现有在这些抗菌素滴眼液中加入玻璃酸钠做为载体的专利(见中国专利CN 85 102921A和CN 1083360A)，但也是由于耐药性问题，临床很少采用。

喹诺酮类新一代抗菌素即第三代抗菌素如诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星等，为广谱抗菌新药，其共同的特点是，抗菌活性强，能干扰微生物DNA螺旋酶活性，与其它抗菌素无交叉耐药性，也不易产生耐药菌株，因此临床应用广泛。在眼科领域，已有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等滴眼液上市，适用于治疗多种病原菌引起的眼部感染。其配制方法一般采用常规滴眼液制剂方法，即取喹诺酮类第三代抗菌素0.3-0.5g，与氯化钠一同于注射用水中，滴加适量盐酸或醋酸使其增溶，然后补加注射用水至100ml。该滴眼液pH值小于6.5，一般为4.0-6.0；也有用生理缓冲液配制喹诺酮类第三代抗菌素滴眼液，但其pH值仍低于6.0。

由于喹诺酮类第三代抗菌素水溶性极差，并且只在低pH值时稳定(该类抗菌素溶液pH大于7时，会从空气中吸收二氧化碳而析出结晶)，致使滴眼液pH值较低，但眼睛对酸性耐受力差，加上该类抗菌素本身对眼睛也有一定程度的刺激性，故病人接纳性较差，限制了其临床应用。另外，该滴眼液是无粘度、无附着力的水溶液，在眼部给药时，常常外溢，并为泪液稀释，易随泪液流失以及可与泪液中的蛋白质结合而从鼻腔排出，所以吸收较低，不足以维持有效抗菌作用。这也是所有不同药物不同治疗用途的无粘度、无附着力的水溶液性滴眼液普遍存在的不足之处。为了达到预期抗菌作用，常采用增加药品浓度和给药剂量及次数的方法，但这样生物利用度就更低，并且对眼睛的刺激性等副作用也加大。

本发明的目的在于提供一种pH适中、溶解性和稳定性良好的复方滴眼液，它可防止药液外溢流失，对眼部有润柔安抚作用，能减轻眼部刺激症状，并具有诱导靶向释控功能，使药物长时间滞留病灶区，起协同抗菌作用，以及促进角膜溃疡伤口和术后伤口愈合，可用于治疗眼部感染和预防术后感染。

本发明的另一目的是提供该复方滴眼液的制备方法

本发明复方滴眼液的配方是：喹诺酮类第三代抗菌素、氯化钠、冰醋酸、氢氧化钠、玻璃酸钠组分、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地二酸钠和注射用水或蒸馏水；其中喹诺酮类第三代抗菌素包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星，取其中一种。

本发明复方滴眼液的配方及用量范围是：以100ml复方滴眼液计，喹诺酮类第三代抗菌素0.1-0.6g，氯化钠0.68-0.88g，冰醋酸0.1-10.0ml,0.1mol/L氢氧化钠0.1-20.0ml，分子量范围2.0×10⁵～7.5×10⁵组分的玻璃酸钠0.01-0.5g，分子量范围7.6×10⁵～5.0×10⁶组份的玻璃酸钠0.01～0.5g，磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·7H₂O)0.04g，磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·H₂O)0.005g，依地酸二钠0.05-0.2g，其余是注射用水或蒸馏水；其中喹诺酮类第三代抗菌素包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟罗沙星、萘氟沙星、斯帕沙星、左旋氧氟沙星、盐酸芦氟沙星、甲磺酸托舒沙星、托磺沙星，取其中一种。