[发明专利]β干扰素含片及其制备方法

说明书

本发明涉及医药生物技术领域，尤其涉及β干扰素含片及其制造方法。

干扰素是一类天然存在的蛋白质，共分三类：α干扰素，β干扰素和γ干扰素。它们是最早发现的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等生物活性。

β干扰素(IFN-β)主要通过干扰病毒RNA或DNA的复制来抑制病毒的生长，并可显著增强NK细胞的杀伤活性，通过促进MHCⅠ类分子的表达增强CTL对病毒感染细胞的识别和杀伤作用。在临床上，IFN-β已被用于治疗多种疾病，尤其是病毒感染，例如对乙型肝炎、丙型肝炎、HBV、HPV、HIV、HSV等病毒感染都具有较好的疗效。此外，IFN-β还具有一定的抗肿瘤作用，例如对非小细胞型肺癌、乳腺癌、喉癌、结肠癌和肾癌等都具有一定的疗效。

目前，临床上将干扰素和白细胞介素2用于治疗病毒感染和肿瘤的给药途径主要为肌肉注射和静脉注射两种，虽然大剂量肌肉或静脉注射的疗效是肯定的，存在着以下缺点。剂量大、疗程长。例如，β干扰素的治疗剂量一般在300万IU/人/天以上，给药周期一般为1至12个月；α干扰素的治疗剂量一般为300至500万IU/人/天，给药周期一般为1至6个月；白细胞介素2的治疗剂量一般为10至50万IU/人/天，给药周期一般为0.5至1个月。因为人体对注射干扰素和白细胞介素2的耐受性低，很多患者因大剂量注射而产生了严重的不良反应，常因此而被迫中止使用注射型干扰素和白细胞介素2。此外，注射型干扰素和白细胞介素2价格昂贵，若使用一个疗程1至12个月，仅药品费用就高达上万元，就目前而言，个人往往难以承受。由于以上原因，许多病人常中途放弃治疗而贻误病情。

所以，一直以来，人们需要一种剂量低、给药方便，并由此带来价廉和副作用低等优点的干扰素新剂型。

经研究发现，α干扰素经低剂量口服能够结合细胞表面受体，增强MHC的表达、增加单核细胞和巨噬细胞上IgG的Fc受体数量，增加NK细胞介导的溶解作用，由此引发和扩大系列免疫调节作用，最终达到一种病毒复制并进而消除病毒的功效。已有报道称口用低剂量α干扰素对乙型肝炎具有明显的疗效(Bocci Ⅴ.《临床药代动力学》(Clin pharmacokinet.)21(6):411-417,1991；Paulesu L.等，《国际药物学杂志》(Int.J.Pharm.)46:199-202,1988)。基于以上发现，人们已经研制出了α干扰素的口服剂型。例如，已经有澳大利亚的Namawa细胞α干扰素含片，系以淋巴瘤细胞为来源，经仙台病毒诱变产生的天然α干扰素，有十几种亚型；以及已公开的中国专利申请95101212.9和中国专利申请95111433.6，其中均涉及了以α干扰素为主要成份的干扰素含片及制备方法。

但是，这些干扰素口服剂型中作为生物活性成份的都是α干扰素，而以低剂量的β干扰素作为有效成份与合适的辅料混合制成含片，及其在病毒感染或肿瘤治疗中的用途至今还未见报道。所以，人们仍然需要口服剂型的β干扰素，在发挥其独特的药理活性和临床疗效的同时，使其更具备新口服剂型给药方便、价格低廉、副作用小等优点。

目前，对于β干扰素经口服可以诱导免疫应答已经有了肯定的报道(NelsonP.A.等，“口用β干扰素在引发免疫应答方面的作用”(Ann.N.Y.Acad.Sci.)778:145-155,1996)。我们研究还发现，β干扰素能够以含片剂型进行口服，利用含片在口腔的局部崩解，在较低剂量时经口腔粘膜吸收，激活局部免疫系统，并进一步放大此免疫激活效应，从而发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节的作用。此外，我们还发现，β干扰素和α干扰素或白细胞介素2合用时，对免疫激活作用具有显著的协同效应。

因此，本发明的目的之一在于提供一种β干扰素含片，填补已有技术中无口服β干扰素含片这一空白。具体的说，在获得和/或加强β干扰素独特疗效的同时，克服干扰素高剂量注射疗程长、毒性大、病人耐受性差和价格昂贵等缺点。

本发明的另一目的在于提供以上所述β干扰素含片的制备方法。使得β干扰素在制备过程中失活少，并且在进人口腔后能够缓慢释放。

为了达到所述目的，本发明提供了一种β干扰素含片，它包含作为有效成份的β干扰素和药学上认可的辅料，制成口含片剂型。所述β干扰素的含量为每片1,000IU至10,000IU,2000IU至5000IU更好。

作为本发明有效成份的β干扰素指任何重组或天然人β干扰素。例如瑞士Serono公司，和美国Berlex公司的市售商品。