[发明专利]制备晶体O－甲基异脲醋酸盐的方法

说明书

本发明的主题一种制备高纯度O-甲基异脲醋酸盐的方法。

强无机酸的O-甲基异脲盐通常通过甲醇、氨基氰和一种强无机酸反应很容易得到。典型的例子是O-甲基异脲硫酸盐或者O-甲基异脲氢氯化物。

然而，与弱酸例如醋酸的反应是不可能的，因为酸的强度不足以活化氨基氰分子。因此，不可能直接得到弱酸的O-甲基异脲盐。

O-甲基异脲盐例如可以用作脒基化剂来制备胍盐。这里O-甲基异脲盐与胺反应成为相应的胍盐。

许多具有胍结构的药物或植物保护剂活性组分含有醋酸根作为阴离子。为了由相应的胺制备这些活性组分，需要用O-甲基异脲醋酸盐作为脒基化剂，因为只有以这种方式才能直接得到所需的反阴离子。

现有技术(参见Chemical Abstracts Vol.106；Referat-Nr.32380)仅仅公开了制备水溶液形式的O-甲基异脲醋酸盐，其中在第一步使氨基氰、甲醇和硫酸反应成为O-甲基异脲硫酸氢盐，使其在第二步骤与含水氢氧化钙混合，分离出形成的硫酸钙，而含有游离异脲碱的滤液与醋酸反应成为一种O-甲基异脲醋酸盐溶液。该方法的缺点是，游离的O-甲基异脲碱和O-甲基异脲醋酸盐在水溶液中都是不稳定的。

在合成期间，O-甲基异脲水解成为甲醇和脲，后者很难分离除去。在O-甲基异脲水溶液浓缩时发生分解，因而只能以极差的收率得到含有许多杂质的O-甲基异脲醋酸盐。

通过浓缩水溶液不可能得到纯的晶体O-甲基异脲醋酸盐。另外，所述方法的缺点是，固体硫酸钙通常以极细的形式沉淀，从而必须长时间过滤并造成较高的产率损失。

因此，本发明的目的在于，开发一种制备O-甲基异脲醋酸盐的方法，该方法不具有现有技术中相应的缺点，而且可以以简单的工艺制备高产率和高纯度的盐。

该任务可按本发明由以下方式解决，其中

a)使O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在-10至65℃温度下与碱金属醋酸盐反应，

b)在步骤a)的温度下从反应混合物中除去沉淀的碱金属氯化物，和

c)通过冷却到-50至30℃使得O-甲基异脲醋酸盐结晶，并按常规方法分离。

事实出乎意料地证明，可以以很高的产率和很高的纯度制备晶体形式的O-结晶异脲醋酸盐。

在本发明方法的第一步骤a)中，O-甲基异脲氢氯化物的甲醇溶液或悬浮液在-10至65℃，优选20至65℃的温度下与碱金属醋酸盐反应，并在该温度下搅拌反应混合物，使其反应5分钟至24小时，优选反应1至8小时。

优选以无水固体形式使用的碱金属醋酸盐首先可以是醋酸锂、醋酸钠或者醋酸钾。出于价格的原因，优选使用醋酸钠。

实施本发明方法所需的O-甲基异脲氢氯化物的甲醇水溶液或悬浮液可以不同的方式得到：

1.通过在无水甲醇中溶解或者悬浮纯的晶体O-甲基异脲氢氯化物。

2.通过使氨基氰与甲醇和含水盐酸反应，分离出得到的产物并溶解或者悬浮到无水甲醇中。

3.通过使氨基氰与无水甲醇和气体氯化氢反应。

4.通过使氨基氰与甲醇和氯甲脒氢氯化物反应。

使用的O-甲基异脲氢氯化物在甲醇溶液或悬浮液中的浓度可在很宽的范围内变化，但已证明特别有利的是每摩尔O-甲基异脲氢氯化物使用1至20摩尔，优选2至10摩尔甲醇。

添加的碱金属醋酸盐的量优选为每摩尔O-甲基异脲氢氯化物用0.5至2，特别是0.8至1.2摩尔。

在反应步骤a)调节的反应温度和甲醇的量优先这样选择，它使得形成的碱金属氯化物尽可能多地沉淀，而O-甲基异脲醋酸盐则几乎完全留在溶液中。

反应步骤a)结束后，在反应步骤b)中优选借助于离心分离机或者吸滤器从得到的反应混合物中分离出沉淀的碱金属氯化物。

这里对于本发明重要的是，碱金属氯化物的分离在步骤a)的温度下进行。这种方式可以保证反应溶液基本上不含碱金属氯化物，且O-甲基异脲醋酸盐几乎完全留在溶液中。分离出的碱金属氯化物优选用甲醇洗涤，并分开收集甲醇溶液。

相应于步骤c)，优选借助于一个结晶器使甲醇溶液冷却到-50至30℃，优选-30至20℃。按照优选的实施方式，温度被调节到一个低于反应步骤a)或b)温度20至50开尔文度的温度下。

反应混合物在该温度下搅拌0.5至24小时，优选1至12小时，使得固体O-甲基异脲醋酸盐结晶。

结晶出来的O-甲基异脲醋酸盐优选在保持步骤c)的反应温度下、按照公知的方法和使用公知的设备例如离心机或者吸滤器进行分离，并在必要时用纯的甲醇洗涤。

得到的反应产物以通常的方式例如在真空下干燥，不必进一步处理即可达到高纯度。