[发明专利]默诺霉素基抗菌素的铋盐,它们的制备方法,它们的用途以及含有这种盐的药剂

说明书

本发明涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐，它们的制备方法，它们的用途以及含有这种盐的药剂。本发明的盐含有单独存在或作为混合物的默诺霉素基抗菌素，即所谓的磷酸糖脂抗菌素，或其衍生物，和规定化学计量比的铋。特别是，它们非常适用于控制幽门螺旋杆菌，并因此，例如，适于治疗和预防胃病。

为了治疗和预防胃溃疡或胃炎，也为了预防胃癌，迄今已使用了特别是所谓的抗酸药以及非常成功的H₂受体阻滞剂。同时，人们已意识到，微生物幽门螺旋杆菌感染常常是导致胃病的原因，诸如胃溃疡(参见，例如：A.T.R.Axon，“幽门螺旋杆菌感染”，抗菌化学疗法杂志32，增刊A，61，1993)。人胃感染了致病革兰阴性菌幽门螺旋杆菌会引起暂时的消化不良症状，但微生物存留时间长。另外幽门螺旋杆菌是慢性活动性b型胃炎中的基础致病菌和导致胃癌发生的重要危险因素。幽门螺旋杆菌导致胃病的病理生理学机理仍不完全清楚。已知微生物产生了大量可能有毒的酶和化学物质(脲酶，氨，空泡化细胞毒素)。有害细菌的存留和持久的抗原刺激很可能是胃粘膜发生长期损伤的原因。

治疗的目的是完全消灭胃中的幽门螺旋杆菌。目前选择的疗法是由所谓的酸抑制剂，例如质子泵抑制剂如奥美拉唑，和两种抗菌素如克红霉素和阿莫西林组成的三重结合疗法。然而这种三重疗法有一些缺点。这三种不同的物质本应一起发挥作用，但由于它们的扩散性能不同，它们将不能一致地到达幽门螺旋杆菌导致的炎性病灶。由此，为了得到好的治疗效果，需要非常高的剂量，而这将带来严重的副作用。显然，其他方式的三重疗法与两种药剂或者甚至是一种药剂给药相比一般也有很大缺点。

EP-A-655249中已描述了默诺霉素抗菌素也适合作为有效的抗菌素来控制幽门螺旋杆菌感染，并因此用于治疗胃病例如胃溃疡等。当默诺霉素抗菌素与其他抗菌素或其他常用的溃疡治疗剂或胃炎治疗剂结合给药时，也显示出了非常有利的抗幽门螺旋杆菌作用，例如与抗酸药，H₂受体阻滞剂，质子泵抑制剂，蕈毒碱受体阻滞剂，或者，例如也可与铋盐诸如硝酸铋，碳酸氧铋，水杨酸铋或柠檬酸铋等结合给药。

文献中已广泛报道了应用铋盐治疗胃溃疡(参见，例如：J.H.Walsh和W.L.Peterson，N.Eng.J.Med.333(No.15)，984-991，1995)。用于这一目的的铋化合物特别是碱性铋化合物，尤其是例如碱式水杨酸铋，或二柠檬酸铋酸三钾(tripotassium dicitratobismuthate)。铋盐的功效一方面是由于其收敛性能，另一方面铋对幽门螺旋杆菌的直接作用也有描述，例如对幽门螺旋杆菌的F1-ATP酶的抑制(W.Beil和C.Birkholz，药学文摘350，附编R1，1994)。因此铋盐的应用，特别是在幽门螺旋杆菌所致胃溃疡的治疗中的应用是令人满意的。

不幸的是，由于铋盐的化学性质所致的某些缺点妨碍了现有形式铋盐的应用。铋盐在水介质中的可溶性一般非常差。所谓的含有BiO¹⁺离子的碱性盐，也叫做铋碱式盐是在水介质中由Bi³⁺离子形成的。这种类型的碱性铋盐从水溶液中沉积出来，即它们形成难溶的沉淀，因此无法发挥或仅能有限地发挥生物学作用。溶解的部分形成胶体。由于这些物理化学特性，铋盐的组分一般只能近似地规定(参见Rmpps Chemie Lexikon[Rmpp化学百科全书]，第9版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，纽约，1989，第439页；DAB(DeutschesArzneibuch[德国药典])8，526-530)且具有较差的剂量关系，这使得对它们的作用进行评估更加困难。

由于铋盐的可溶性和药效学与酸抑制剂和抗菌素不同，因此所需的铋盐与例如酸抑制剂和抗菌素联合给药治疗胃病如溃疡和幽门螺旋杆菌感染表明是非常成问题的。为此已进行了各种努力来将相应的三重疗法简化为二重疗法或单一疗法。然而，进行的大量的质子泵抑制剂，抗菌素和铋盐联合给药的研究结果都不可能超过三重疗法。因此仍然需要有效的、简便易用且高度可容性的治疗胃溃疡等胃病或预防胃癌的药剂。