[发明专利]促使血清脂质减少的1,4－苯并噻吖庚因－1,1－二氧化物

说明书

本发明涉及新的促血清脂质减少的化合物，其制备方法和制备它们的新中间体，含有它们的药物组合物及其在药物中的用途，特别是预防和治疗高血脂症，如动脉粥样硬化。

高血脂症常常与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和非常低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇的高血浆浓度有关。通过减少从肠中吸收胆汁酸可以降低这种浓度。实现该目的的一种方法是抑制在末端回肠中胆汁酸活性摄取系统。这种抑制刺激了通过肝胆固醇向胆汁酸的转化并且所产生的对胆固醇需求的增加导致从血浆或血清中LDL和VLDL胆固醇清除率的相应增加。

现在已经确认一类降低LDL和VLDL胆固醇的血浆或血清浓度的新杂环化合物，它们是特别有用的促血清脂质减少的药物。通过减少血浆中胆固醇和胆固醇酯的浓度，本发明化合物阻止动脉粥样硬化损伤的建立并且减少与冠心病相关的疾病的突发。后者被定义为与血浆或血清中的胆固醇和胆固醇酯的浓度增加相关的心脏病。

在本说明书中，高血脂症被定义为血浆或血清中胆固醇的总浓度(LDL+VLDL)大于240mg/dL(6.21mmol/L)时的任何疾病(J.Amer.Med.Assn.,256,20,2849-2858(1986))。

国际专利申请WO 96/05188公开了式(0)化合物

现在我们发现了一组在体内促血清脂质减少活性大于具体公开在国际专利申请WO 96/05188中的那些化合物活性的化合物。这些化合物的R⁷定义不同。

因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物及其盐，溶剂化物，及生理功能衍生物其中R¹是直链C_1-6烷基；R²是直链C_1-6烷基；R³是氢或基团OR¹¹，其中R¹¹是氢，任意取代的C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；R⁴是吡啶基或任意取代的苯基；R⁵,R⁶和R⁸相同或不同并且分别选自氢，卤素，氰基，R¹⁵-乙炔化物，OR⁵，任意取代的C_1-6烷基，COR¹⁵,CH(OH)R¹⁵,S(O)_nR¹⁵,P(O)(OR¹⁵)₂,OCOR¹⁵,OCF₃,OCN,SCN,NHCN,CH₂OR¹⁵,CHO,(CH₂)_pCN,CONR¹²R¹³,(CH₂)_pCO₂R¹⁵,(CH₂)_pNR¹²R¹³,CO₂R¹⁵,NHCOCF₃,NHSO₂R¹⁵,OCH₂OR¹⁵,OCH=CHR¹⁵O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵,O(CH₂)_pSO₃R¹⁵,O(CH₂)_pNR¹²R¹³及O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴其中p是整数1-4,n是整数0-3及R¹²,R¹³,R¹⁴和R¹⁵各自选自氢和任意取代的C_1-6烷基；R⁷是下式基团或其中羟基可以被乙酰基或苄基取代，或-(C₁-C₆)-烷基-R¹⁷其中烷基可以被一个或多个羟基取代；R¹⁶是-COOH,-CH₂-OH,-CH₂-O-乙酰基，-COOMe,-COOEt；R¹⁷是H,-OH,-NH₂,-COOH或COOR¹⁸；R¹⁸是(C_1-4)-烷基或-NH-(C_1-4)-烷基；X是-NH-或-O-；及R⁹和R¹⁰相同或不同并且分别是氢或C_1-6-烷基。