[发明专利]稠合哌啶化合物

说明书

本发明涉及一氧化氮合酶抑制剂，更具体地说，本发明涉及式(I)表示的稠合哌啶化合物或其酸加成盐或水合物：其中各符号的定义如下述。

小噬细胞，一类免疫活性细胞，能够产生大量硝酸盐这一发现导致发现了一氧化氮(NO)是生物学合成的(Proc.Natl.Acad.，U.S.A.，Vol.82，pp.7738-7742(1985)；J.Immunol.，Vol.138，pp.550-565(1987))。在循环器官内发现了由内皮细胞释放的具有松驰作用的物质，并且命名为内皮细胞衍生的松驰因子(EDRF)，后来发现EDRF这种物质就是NO(Nature，Vol.327，pp.524-526(1987))。

最近发现由生物学产生的NO是由一氧化氮合酶(以下缩写为NOS)作用于L-精氨酸底物通过以下路线合成的。

NOS至少包括组成同功酶(内皮类型和中枢神经类型)和诱发同功酶，内皮NOS主要存在于内皮细胞中，它的活性受细胞间钙浓度的控制；中枢神经NOS存在于中枢神经细胞，末梢神经细胞，小岛β-细胞，胃肠神经，肾上腺髓质，肾斑等，类似于内皮类型的NOS，它的活性也受细胞间钙浓度的控制。

组成NOS(包括内皮类型和神经类型，以下缩写为c-NOS)在生理条件下总是以几乎不变的数量存在于细胞中，另一方面诱发NOS(以下缩写为i-NOS)存在于肝细胞，中性白细胞，巨噬细胞，平滑肌，成纤细胞，肾小球膜细胞，胃肠eliphelium，小岛β-细胞，血管平滑肌细胞，神经胶质细胞等，通常在细胞中观察不到诱发NOS，但是它由于受到内毒素和/或各种细胞活素的刺激被诱发。

通过NOS的作用合成的NO具有广泛的作用，例如血管松驰作用，抑制血小板凝聚和粘附，抑制白细胞粘附和迁移，抑制交感活动，内毒素休克，内毒素或细胞分裂素诱发的低血压，神经递质作用，局部缺血脑细胞失调，以及抗癌作用，杀菌作用，诱导自免疫疾病，胰岛素依赖型糖尿病或关节炎，诱导移植后组织失调和移植排斥等。

NO合酶抑制剂(NOS抑制剂)不仅用于研究体内NO的生理学活动，而且有希望用作休克或局部缺血疾病的治疗剂，因此最近开发了许多NOS抑制剂。

例如精氨酸类似物如Nω-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)，Nω-硝基-L-精氨酸(L-NNA)，Nω-氨基-L-精氨酸(L-NAA)和Nω-亚氨基乙基鸟氨酸(L-NIO)是公知的底物竞争剂，公知的辅因子竞争抑制剂包括联亚苯基碘鎓(DPI)，二-2-噻吩基碘鎓，(DTI)和calcineurin；公知的基因转录诱导抑制剂包括皮质甾醇，TGFβ，IL-4和IL-10。

WO 96/35677公开的下述式(A)表示的化合物，其盐和药学上可接受的酯是一氧化氮合酶抑制剂：其中R^1A选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，烷氧基，硫代烷氧基，环烷基，杂环基和芳基，它们未被取代或被下述取代基取代：低级烷基，低级链烯基，低级炔基，环烷基，杂环基，芳基，羟基，低级烷氧基，芳氧基，巯基，低级硫代烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，氨基芳基，烷基氨基芳基，酰基氨基，羧基，羧基烷基，CONR¹⁰ AR^11A，S(O)R^10A，S(O)₂R^10A，SO₂NR¹⁰AR^11A，PO(OR^10A)(OR^11A)，脒基，胍基，其中所有上述取代基可以是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：卤素，低级烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，氨基酰基，羧基，羧基烷氧基，羧基芳氧基，羧基烷基芳氧基，羟基，低级烷氧基，S(O)R^10A，S(O)₂R^10A，脒基，胍基；

X^A＝NR^2A，O，S，SO，SO₂，(CH₂)_PA，CH＝CH；

PA＝0-6；

A^A＝NR^3A，O，S，SO，SO₂，(CH₂)qA，CH＝CH；

q^A＝0-6；