[发明专利]用于制备三萜衍生物的中间体

说明书

本发明涉及在药物领域有用的化合物及其应用，更具体地讲，涉及新的能与内皮素竞争其受体并可用于预防和治疗由内皮素过量分泌造成的疾病的三萜衍生物，以及含有它们的药物组合物。

已被M.Yanagisawa等人于Nature,332,PP.441,1988中公开的内皮素是一种由21种氨基酸组成的内皮衍生的血管收缩肽，并且被认为通过激活细胞膜上的特异性受体而对包括血管，气管等不同组织和器官起作用。现已认定这种肽能导致平滑肌收缩，并且认为这种肽过量分泌可能导致各种循环疾病如高血压，心肌缺血(coronaryischemia)，脑病，肾病，各种器官的循环衰竭，以及哮喘。

据报道TXA2-受体拮抗剂和TXA2合成酶抑制剂等可以阻止内皮素过量分泌后细胞内钙离子浓度的增加，但是，迄今为目止尚没有关于抗内皮素的特异性拮抗剂的报道，因而需要开发能够抑制内皮素不同作用的药物。在此种情况下，本发明者进行了广泛研究并发现从Myrica Cerifera L中所提取的某些三萜衍生物特别能与内皮素竞争其受体(PCT/JP/91/01707,WO92/12991,USP5,248,807)。

本发明者怀着开发更多具有高活性内皮素拮抗剂的目的经过继续努力现已发现某些新三萜衍生物能够用于实现上述目的。

因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R¹代表氢或可代谢的酯残基；R²代表氢或-R³-R⁴，其中R³代表-SO₃-,-CH₂COO-,-COCOO-，或-COR⁵COO-(R⁵代表低级亚烷基或低级亚烯基)，R⁴代表氢或低级烷基。

尽管所有式(Ⅰ)化合物是高活性内皮素拮抗剂并用于本发明目的，但优选那些其中R¹代表氢的化合物，较优选其中R¹代表氢且R²代表-COCH=CHCO₂H的那些化合物。

对本发明来讲，在此处所公开和权利要求保护的下列术语限定如下。

R¹定义中术语“可代谢的酯残基”独立表示能够在生物内分解而再形成具有生物活性羧酸的酯残基。可代谢的酯残基的实例包括(1-酰氧基)低级烷基如新戊酰氧基甲基，乙酰氧甲基，1-乙酰氧基乙基等等；(1-烷氧羰氧基)低级烷基如1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(异丙羰氧基)乙基等等，以及(5-甲基-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基等。

术语“低级亚烷基”指由式-(CH₂)n-(n=1-6)表示的C1-C6亚烷基，优选C1-4亚烷基如亚甲基，1,2-亚乙基，1,3-亚丙基等。

术语“低级亚链烯基”是指C₂-C₆亚链烯基，如1,2-亚乙烯基，1,3-亚丙烯基，1,4-亚丁烯基等。优选由式-(CH=CH)m-(m=1-3)所示的那些基团。

R⁴定义中的术语“低级烷基”指直链或支链C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，叔丁基。本发明化合物(Ⅰ)可与碱金属(钠，钾等)，碱土金属(钙，镁等)，铵或有机碱(三乙铵、三甲铵等)成盐。

本发明化合物(Ⅰ)可与无机酸(HCl,H₂SO₄等)，有机酸(苯磺酸，对-甲苯磺酸等)等成盐。

具有内皮素受体拮抗活性的本发明式(Ⅰ)化合物是新化合物。尽管它们的制备可按本专业已知的方法来进行，但它们可按下列方法有效制备。

如此，化合物(Ⅰ)可通过使式(Ⅴ)化合物(该化合物已公开于WO92/12991内)：与相应的醛于Horner-Emmons反应的反应条件下在胺如三乙胺以及碳酸铯或溴化锂存在下反应来制备。起始化合物(Ⅴ)可由经按类似于WO92/12991中所述的方法通过提取从蜡果杨梅中得到的物质衍生得到。简言之，是将植物的枝条用极性溶剂(如，醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇；丙酮；或乙腈)室温提取数天。所得溶液用与水不混溶的有机溶剂(如，氯代烃象氯仿，二氯甲烷；乙酸乙酯；或正丁醇)进一步提取并将提取液进行硅胶色谱分离。将分离出的物质然后进行化学改性得到式(Ⅳ)Myricerone：化合物(Ⅴ)通过将化合物(Ⅳ)与二甲膦酰乙酸反应而得。