[发明专利]取代的二氨基羧酸

说明书

本发明是关于新的取代的二氨基羧酸及其制备方法和药物用途。

专利申请EP0 606 046、WO95／35276和WO96／27583描述了芳基磺酰氨基异羟肟酸及其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳基磺酰氨基羧酸是用作制备凝血酶抑制剂(EP 0 468 231)和醛糖还原酶抑制剂(EP 0 305 947)的中间体。专利申请EP 0 757 037也描述了作为金属蛋白酶抑制剂的磺酰氨基羧酸衍生物的作用。

此外芳基磺酰基被证实可用作α-氨基羧酸的氨基官能团的有效保护基(R．Roemmele，H．Rapoport，有机化学杂志(J．Org．Chem．)53(1988)2367-2371)。

在努力寻找治疗结缔组织疾病的有效化合物的过程中，现已发现本发明的二氨基羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。由于stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)均决定性地与作为软骨组织的重要成分的蛋白多糖的降解特别有关(A．J．Fosang et al．临床研究杂志(J．Clin．Invest．)98(1996)2292-2299)，所以尤其有意义的是对stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)的抑制作用。

因此本发明涉及式Ⅰ化合物和／或式Ⅰ化合物的立体异构体和／或式Ⅰ化合物的生理上可接受的盐，其中R¹是  1．苯基，      2．被下述基团单取代或双取代苯基，

    2．1．    直链、环状或支链的(C₁-C₇)的烷基，

    2．2．    -OH，

    2．3．    (C₁-C₆)烷基-C(O)-O-，

    2．4．    (C₁-C₆)烷基-O-，

    2．5．    (C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₄)烷基-O-，

    2．6．    卤素，

    2．7．    -CF₃，

    2．8．    -CN，

    2．9．    -NO₂，

    2．10．   HO-C(O)-，

    2．11．   (C₁-C₆)烷基-O-C(O)-，

    2．12．   亚甲基二氧代(methylenedioxo)，

    2．13．   R⁴-(R⁵)N-C(O)-，

    2．14．   R⁴-(R⁵)N-，或

3．未被取代的或被2．1-2．14中所描述的基团取代的选自下述

    3．1-3．16基团的杂芳基，

    3．1．    吡咯，

    3．2．    吡唑，

    3．3．    咪唑，

    3．4．    三唑，

    3．5．    噻吩，

    3．6．    噻唑，

    3．7．    噁唑，

    3．8．    异噁唑，

    3．9．    吡啶，

    3．10．   嘧啶，

    3．11．   吲哚，

    3．12．   苯并噻吩，

    3．13．   苯并咪唑，

    3．14．   苯并噁唑，

    3．15．  苯并噻唑或

    3．16．  苯并三唑，R²，R⁴和R⁵相同或不同，并且是

    1．氢原子，

    2．(C₁-C₆)烷基-，

    3．HO-C(O)-(C₁-C₆)烷基-，

    4．苯基-(CH₂)_o-，其中苯基未被取代或被2．1-2．14中所描述的基

   团单取代或双取代，o是整数0、1或2，或

5．吡啶甲基或