[发明专利]一种吡喹酮缓释剂及制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗和预防寄生虫病的药物及制备方法，具体涉及一种用于治疗和预防人或动物寄生虫病的药物--吡喹酮缓释剂及制备方法。

吡喹酮为一种广谱抗寄生虫药，对血吸虫、牛肉绦虫、猪肉绦虫、卫氏并殖吸虫等有较强的杀灭作用，尤其对治疗日本血吸虫病具有疗效显著、毒性低、无明显蓄积作用等，并适用于各期血吸虫病患者。

现有的吡喹酮制剂有口服粉剂、普通片剂及缓释片。由于吡喹酮口服后吸收迅速，0.5～1小时即可达到最高血药浓度，并迅速在体内代谢，半衰期仅为1～1.5小时，给药后24小时药物几乎全部从体内消除。因此现有的吡喹酮粉剂或普通片只能用于寄生虫病的治疗，而无法达到预防的目的。即使有缓释片，其预防效果也不理想(见南京大学出版社出版的《血吸虫病研究资料汇编1980～1985》P579)。也有学者希望通过皮下埋植缓释剂对家畜进行寄生虫病的防治，因现有埋植剂体积较大，需经手术埋植，但手术后家畜常发生创口感染而使试验失败。

本发明的目的在于克服上述缺点提供一种既可口服也可注射埋植、安全、释药时间较长、防治寄生虫病感染效果明显的吡喹酮缓释剂。

本发明制得的吡喹酮缓释剂为含有吡喹酮的微囊，每粒微囊直径为0.9mm以下，平均每粒含吡喹酮0.05～3mg，释放期为7～10天。

为了制备上述缓释剂，本发明采用可生物降解的天然高分子材料：壳聚糖，将含有吡喹酮的乳化剂包裹制成吡喹酮微囊，通过包裹材料半透膜作用逐渐将药物释放。经对微囊中药物的含量测定，根据治疗对象的体重，方便地调节剂量，达到寄生虫病及预防的目的。

本发明的另一目的是提供了吡喹酮缓释剂的制备方法，该方法是用2～4倍的易挥发溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇溶解1份吡喹酮粉剂，再与1～2倍体积的油剂如：鱼肝油、石蜡油或菜油混匀，逐滴加入到5至10倍体积的0.1～1.4％海藻酸钠生理盐水中，进行水包油乳化，制成吡酮乳剂；用2％醋酸配制0.2～1.0％的壳聚糖溶液，并加入0.1～1.4％CaCl₂，制得CaCl₂-壳聚糖溶液，用高压喷枪将上述吡喹酮乳剂喷射至CaCl₂-壳聚糖溶液剂中，或用高压喷枪将CaCl₂-壳聚糖溶液喷射至吡喹酮乳剂中，搅拌10～20分钟，取出形成的微囊，即得吡喹酮微囊。

本发明采用的包裹材料壳聚糖的脱乙酰度为大于75％。

采用本发明的技术方案制备不含吡喹酮的空白微囊，分别等量(100粒/鼠)注射埋植于5只昆明系小鼠背部皮下，观察小鼠对空白壳聚糖微囊中残留的有机溶剂的毒性反应，未见不良反应，一个月后解剖埋植部位，尚可见壳聚糖微囊，也未见炎症反应。

将本发明制得的吡喹酮缓释微囊浸入0.01M PH7.2 PBS(磷酸盐缓冲液)中，室温存放二个月未见崩解。

将本发明制得的吡喹酮缓释微囊浸入无水乙醇中，待无水乙醇完全溶出吡喹酮后测定其含量，一般每粒微囊平均含药量为0.05～3％mg。

将本发明制得的吡喹酮微囊进行溶出度试验测得其8天的溶出度为98％。

将本发明制得的吡喹酮缓释微囊进行治疗小鼠血吸虫病试验。试验设(1)138.4mg/kg吡喹酮治疗组，(2)空白对照组。每只ICR小鼠人工感染日本血吸虫尾蚴60±1条，40天背部皮下埋植吡喹酮缓释剂，4周后剖杀小鼠，用肝门静脉灌冲术收集成虫，计算减虫率和减雌率。吡喹酮缓释剂疗效计算公式：

减虫率＝(1-试验组虫数/对照组虫数)×100％

减雌率＝(1-试验组雌虫数/对照组雌虫数)×100％

当吡喹酮缓释剂剂量为138.4mg/kg时减虫率达到64.08％(P＜0.01)，减雌率更为显著为75.86％(P＜0.001)。试验结果见表1。

表1  吡喹酮缓释剂治疗小鼠日本血吸虫病试验结果组  别  试验鼠数  解剖鼠数  剂量(mg/kg)  检获虫体数   检获雌虫数  减虫率    减雌率试验组      7         6       138.4      12.50±8.67  3.67±2.73  64.08％   75.86％

                                                              (P＜0.01) (P＜0.01)对照组      7         5          -       34.80±11.0  15.2±3.99