[发明专利]多萜醇类的制备方法

说明书

本发明涉及多萜醇类(polyprenol)的制备方法。通过本发明制备的多萜醇类可用作药物或药物合成中间体。在本发明制备方法中的多萜醇类包括，例如3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇可用于预防或治疗人或动物的免疫缺陷引起的疾病(参考US 4839389)。

已知的一般的烯丙基末端的还原方法包括：(1)用二甲基亚砜作溶剂使NaBH4起作用的一种方法[参考J．Am．Chem．Soc．，92，4463(1970)]；(2)使LiAlH4起作用的一种方法[参考J．Am．Chem．Soc．，95，553(1973)]；(3)在钯催化剂存在的情况下，以甲酸钠作为氢来源的一种方法[参考Chem．Lett．，1463(1986)]；和(4)在钯催化剂存在的情况下，以二异丁基氢铝(DIBAL)作为氢的来源的方法[参考J．Org．Chem．，56，2918(1991)]。

在从一末端烯丙基卤化物合成多萜醇的情况下，不仅需要脱去卤素，而且要在指定的位置形成一个碳-碳双键。然而在末端的烯丙基卤的脱卤素反应，采用上述方法(1)，脱卤素后会发生硼氢化反应生成BH3。分子中含有碳-碳双键越多，这种趋势越明显，这会导致多萜醇产率降低。另一方面，在上述的方法(2)中，从工业的观点看，处理LiAlH4存在困难，因为，LiAlH4是粉状的而且具有易燃性。上述的方法(3)存在一个选择性的问题，因为会形成多种碳-碳双键的位置异构体。上述方法(4)具有高度的碳-碳双键位置的选择性，但是，同时伴随反应需要-78℃低温的问题，而且所用的钯催化剂是昂贵的。

因此以上任何一种方法对有选择的和有利的工业化制备多萜醇类是不能令人满意的。

本发明的目的是提供一种用末端烯丙基卤的脱卤作用有选择地和有利地工业化制备多萜醇类的方法，由此可在指定的位置形成碳-碳双键。

一方面，本发明提供了一种如此制备多萜醇的方法[″此多萜醇将在下文缩写为多萜醇(1)″]，此多萜醇用下面的式(1)表示：

其中Y和Z分别代表氢原子或Y和Z结合成碳-碳键；R代表氢原子或保护的羟基基团；n代表0或一个不小于1的整数，它包括使一种有机碱金属络合物接触一种化合物(“此化合物将在下文中缩写为化合物(2)”)，该化合物用下面的式(2)表示：

其中涉及的V、W和X，V代表卤原子，而W和X结合形成一个碳-碳键；或X代表一个卤原子，而V和W结合形成一个碳-碳键；A代表一个羟基的保护基团；Y、Z和n与上文定义的意义相同。

在上述分子式中，A和R代表的羟基的保护基团是在通常的醇保护目的所应用的范围内的，没有特别的限定。保护基团的例子包括酰基基团，如乙酰基、丁酰基、苯甲酰基和对-甲氧苯甲酰；1-烷氧基烷基基团，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基和四氢吡喃基；芳烷基基团如苄基和对-甲氧苄基；三取代的甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基。V或X代表的卤原子的例子包括氯、溴、碘。

本发明的制备方法中使用的形成碱金属有机络合物的配位的碱金属的例子包括：锂和钠。作为一个与上述例举的碱金属生成有机络合物的化合物，优先使用多环芳香族化合物，如萘、甲基萘、蒽和联苯。在它们之中，从经济和易操作的观点考虑，钠作为碱金属、萘作为和碱金属络合为基础有机络合物的化合物是优先使用的。

化合物(2)为基础，碱金属优选使用量在2到20摩尔当量范围内，其中2到10摩尔当量的范围是尤其优选的。以化合物(2)为基础，和碱金属络合生成有机络合物的化合物优选使用量在2到20摩尔当量范围内，其中5到10摩尔当量的范围是尤其优选的。

碱金属和与其生成有机络合体的化合物可以分别地加入到反应体系中。二者择一地，由它们可能事前形成有机金属络合物，然后将有机金属络合物加入到反应体系。例如，当使用钠和萘时，固化的钠-萘络合物可通过将金属钠分散在熔融萘中来制备。

本发明的反应可以在有或无溶剂中进行，但有溶剂的反应是优选的。优选的溶剂实例包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚。它们之中，四氢呋喃是优选的。溶剂优选用量在化合物(2)重量的2到50倍的范围内，其中2到10倍重量的范围是优选的。