[发明专利]用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法

说明书

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及用于治疗或诊断原发性和转移性骨肿瘤的放射性药物制剂的制备方法。

除原发性骨肿瘤患者外，大约50％的乳腺癌和前列腺癌患者会引发转移性骨肿瘤；肾癌、甲状腺癌、膀胱癌和子宫癌患者也有近20％扩散转移为骨肿瘤。骨肿瘤除其致命性特点外，骨疼痛、病理性骨折等给病人造成很大痛苦，因此探索用放射性药物尽早诊断和治疗骨肿瘤，控制病情发展，减轻病人痛苦，提高病人生活质量是很有意义的。

在已有技术中，所用的放射性药物制剂以其金属配体络合物的形式制备，特别是钐-153-乙二胺四甲撑膦酸(¹⁵³Sm-EDTMP)。¹⁵³Sm-EDTMP是目前常用的用于原发性和转移性骨肿瘤治疗的放射性药物制剂。其制备方法有以下三种：

方法A：将放射性核素的溶液与配体的溶液相混合，用氢氧化钠(NaOH)将混合液PH值调至大约10，加热混合溶液30分钟，用盐酸(HCl)将混合液的PH值调至7-8(见美国专利4898724)。

方法B：将-定量的配体用无菌水溶解后，加入放射性核素的稀盐酸(HCl)溶液，将混合液的PH值调至7-8，形成放射性金属-配体络合物(见欧洲专利0291605)。

方法C：将放射性核素与配体或其药用盐络合，并可以加入二价金属离子，如钙，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻(见欧洲专利0462787和中国专利1063615)。

已有技术的不足之处在于：当使用放射性药物时，放射性核素的α,β,γ射线对有机物配体有辐射作用，可引起有机物配体的分解或聚合，从而导致放射性核素在生物体内分布的改变，并可能产生有毒物质。放射性核素对有机物配体的辐射作用时间越长，有机物配体的辐射损伤强度越大；放射性核素的放射性活度越大，有机物配体的辐射损伤强度也越大。

方法A中，形成的放射性金属-配体络合物在给动物注射之前，有很长的时间间隔，不可避免的发生有机物配体(如EDTMP)的辐射损伤，放射性络合物溶液的颜色由无色变成粉红色、黄色，直至黄褐色。颜色的变化表明已经产生了有机物配体的辐射损伤。在该方法中，对放射性核素和有机配体的混合溶液进行加热，将加快有机物配体的辐射损伤，影响了诊断或治疗的效果。

方法B中，虽然放射性络合物的形成是在常温下进行，但形成的放射性络合物在给动物注射前，需存放很长的一段时间，不可避免的发生有机物配体的辐射损伤，影响疗效。

方法C中，将放射性核素与配体或其药用盐络合，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻。虽然该方法可避免有机物配体的辐射损伤(参见欧洲专利0462787和中国专利1063615)，但是该方法在将放射性络合物冷冻后，需要保持低温，需耗费一定能量。

本发明的目的在于提供一种改进的放射性药物制剂，可降低配体的辐射损伤而不改变放射性药物的作用，使用方便的新型抗骨肿瘤药盒。

本发明的技术方案如下：

用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法，将配体或其药用盐制备成配体药盒，配体药盒与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的溶液加入配体药盒，与配体药盒中的配体或其药用盐反应，形成放射性络合物制剂。

适用于本发明的放射性核素有钐-153(¹⁵³Sm)，钬-166(¹⁶⁶Ho)，钇-90(⁹⁰Y)，锶-89(⁸⁹Sr)，镱-175(¹⁷⁵Yb)，镥-177(¹⁷⁷Lu)，铒-169(¹⁶⁹Er)，钆-159(¹⁵⁹Gd)。优选的放射性核素为¹⁵³Sm,¹⁶⁶Ho,⁹⁰Y,而¹⁵³Sm最佳。

适用于本发明的有机物配体有乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)，二乙三胺五甲撑膦酸(DTPMP)，羟乙基乙二胺三甲撑膦酸(HEEDTMP)，1-羟基乙基二膦酸(HEDP)，1-羧乙二胺四甲撑膦酸(CEDTMP)及其药用盐，EDTMP及其药用盐最为优选。本发明优选的放射性药物为¹⁵³Sm-EDTMP。